摘要
六茜素（Pyroline）是氢醌类的新型抗菌兽药，具有抗菌谱广、作用强、低毒、
无残留、不易产生耐药性等特点，临床用于治疗奶牛乳房炎、猪水肿病、猪丹
毒以及多种病原菌引起的畜禽消化道疾病，效果显著。本实验一方面研究六茜
素在猪体内的代谢动力学，为临床合理用药、新药研制与剂型改进提供理论依
据；另一方面研究六茜素抗菌活性的定量构效关系，以便筛选出更加理想的抗
菌新兽药，改善我国兽药品种少及长期依赖人药的局面。
1．实验猪5头，分别单剂量30mg·kg~(-1)静脉注射、85mg·kg~(-1)肌肉注射六
茜素后，采用反相HPLC法检测六茜素的血浆浓度。美国waters高效液相色谱
仪系列，YWG-C_(18)柱（5μm）4.6mm×250mm。以香草醛为内标，流动相为甲醇
—水（40:60），流动速度为0.7ml·min~(-1)，检测波长220nm。用MCPKP处理数据，
结果所得的六茜素血药时程两者都符合二室开放模型，它们的药物动力学参数
为：iv,T_(1/2μ）=1.52min,T_(1/2β)=66.05min,AUC=880.07mg·min·L~(-1)；im,T_(1/2α)=0.37min,T_(1/2μ)=3.45min,T_(1/2
β）=76.87min,AUC=570.17mg·min·L~(-1),Tp=1.53min,Cmax=11.34μg·ml~(-1)。结果表明：六茜素
iv和im给药后，其在体内吸收迅速，分布快和广，消除快，而且生物利用度
低。结合临床实际情况，可以推断出六茜素是以抗菌药后效应等机理发挥作用。
2．以六茜素为先导化合物，合成了14个新化合物。经过抗菌活性的测定，
确定以氢醌为母核进行Hansch法定量构效关系的研究。结合临床用药特点，
选取金葡萄球菌84184为活性常数提取的致病菌。结果所得QSAR方程为：
lgl/MIC=0.0350π-0.0153π~2+0.1784σ+0.0020MR-1.6213I+4.4415 n=13 r=0.8089
F=2.65（α=0.05），以异丙基氢醌进行验证，发现该方程对化合物的活性预测有一
定的参考意义。通过挑选作用显著的参数，发现指示变量Ⅰ与抗菌活性的58％
相关，从而提出：氢醌类化合物是通过氧化还原的反应而显示其抗菌活性的作用
机理。本实验对进一步寻找更有效的六茜素衍生物和阐明其作用机理，提供了
一定的线索和依据。
六茜素在猪体内的药代动力学研究国内外未见报道；氢醌化合物的定量构
效关系的研究前人有报道，本研究首次以指示变量（Ⅰ）为参数进行构效关系研
究并提出相应的作用机理。
Pyroline attached
to hydroquinones is a novel antibacterial animal medicine. Its characters are wide antibacterial ranges strong action low toxicity no residual .~ not easy Produced antidrug effect and so on. Pyroline effect is of great significance when it is applied to cure cow mastitis.. porcine water fats porcine erysipelas and husbandry animal chylopoietic disease by many pathogenic bacteria in veterinary clinical practice. One hand, the experiment was to study the pharmacokinetics of pyroline in pigs in order to provide the theoretical basis for rational pharmacotherapy~ new animal medicine research and formulation improvement. On the other hand, the experiment was to study antibacterial quantitative structureactivity relationship of pyroline in order to pick out new bacterial animal medicine better than pyroline and to improve Chinese situation that animal medicines are short of many types and often dependent on man ones.
1 . Five normal pigs were given pyroline iv 30mg kg?and im 85mg kg? The concentrations of pyroline in porcine plasma were determined with RP-HPLC method developed in our laboratory. A waters model 480 instrument was used throughout the experiment. Vanillin was used as the internal standard at absorption wavelength of
38
220nm.A mixture of methanol and water(40:60) was used as the mobile phase with a
flow rate of 0.7ml. min-',and YWG-C., as stationary phase. Plasma drug
concentration-time course of pyroline aIier iv and im administration of pyroline were
both tbulld to be fitted to two col11partmel1t opel1 1nodel and their pharmacokinetical
wt ase wty as tbIlowrf iv, T. (. =l.52 nd. tl =66.05min,
AUC=880.07mg. min. L-'; il11, T,;,.,,=0.37min, T.,, (. =3.45min, T,,, t) =76.87min,
AUC=570. l7mg,1lin t-', Tp=l .53n1i11, Cn1ax=l l .34 ll g,nl-'. The results reveal that
Pyrolille was absorbed rapidly. distribtlted wide. eliminated fast and its biovailability
was low. Combined with clinic cases, it was followed that pyroline effect was carried
out by such many mechanisms as antibiotic effect prolonged.
2.Pyroline was acted as a lead compound and new fourteen compounds were
synthesized. After antibacterial effects were measured, hydroquine was acted as
mother structure to study QSAR. Con1bined with clinic practice, staphylococcus was
selected as a pathogenic bacterium by which et1bctive coefficients were measured. It
tbllowed' QSAR equation was lgl/MIC=0.0350 rr -0.0l53 rr 2+0. l784 o +0.0020MR-
l .62l3l+4.44l5 n=l3 r=0.8089 F=2.65(u =0.05),When iso-propylhydroquinone
were used to prove the equatiol1,tl1erc werc solne certain effective significance fOr its
equatiol1 tbrecasting compotll1d's activity. Tl1rough selecting significant action
para111cters, it was tbllowed that tl1ere was 58% correlation between order variance (I)
al1d antibacterial activity. TherefOr, al1tibacterial mechanism of hydroquinones was
carried out by oxidization and reduction reaction. The experiment provided some
certain clue and basis fOr finding thrther etTective pyrolines and explaining its action
mechanism.
Study on the pharmacokinetics in pigs of pyroline has never reported in the world.
AIthough research on QSAR of hydroquinones has ever reported by forefather, the
experiment finished QSAR first with order variance (I) and accordingly produced
action lnechanism.
引文
1、 郑占虎，董泽宏，佘靖，主编．中药现代研究与应用，第六卷．北京：学苑 出版社，1998，(7) ：12
2、 上海中医学院附属曙光医院中草药实验小组．鹿蹄草抗菌成分-鹿蹄草素的 分离、提取与合成．中草药通讯，1976，(7) ：12
3、 黄泰康，主编．常用中草药成分与药理手册．北京：中国医药科技出版社， 1998：62
4、 梁建平，张继瑜，赵荣材，等．六茜素的合成及其在兽医临床上的应用．中 国兽医科技，1993，23(2) ：14-16
5、 张继瑜，梁建平，徐忠赞，等．六茜素的药理药效试验．中国兽医杂志， 1995，21(6) ：41-42
6、 徐忠赞，郁杰，李金善，等．六茜素治疗奶牛临床型乳房炎的疗效观察．中 国兽医杂志，1994，20(9) ：32
7、 张继瑜，梁建平，徐忠赞，等．六茜素治疗猪肠道疾病试验．中兽医医药杂 志，1995，(2) ：12-13
8、 张继瑜，梁建平，徐忠赞，等．六茜素治疗鸡白痢的临床疗效观察．中兽医医 药杂志，1997，(1) ：13-15
9、 冯淇辉，编．兽用抗菌药物代谢动力学研究．北京：科学出版社，1989
10、 冯淇辉，陈杖榴，王天行，等．兽医药代动力学．北京：科学出版社，1987：63-70
11、 李剑勇，赵荣材．我国兽医药代动力学的研究进展．中国兽药杂志， 1999，33(4) ：44-47
12、 南京药学院药物分析教研究．体内药物分析．北京：人民卫生出版社，1984
13、 宋思，刘文妹，乔坚，等．11C-鹿蹄草素吸收分布和排泄的研究，中草药 通讯，1979(9) ：27
14、 王尔华，编译．定量药物设计．北京：人民卫生出版社，1983：2
15、 薛明，崔颖，汪汉卿，等．隐丹参酮及其代谢物在猪体内的药代动力学研 究．药学学报，1999，34(2) ：81-84
16、 夏文江，成章瑞．MCPKP-药物动力学室分析的一种微机程序．中国药理学 报，1988，9：188
17、 李剑勇，张继瑜，梁建平，等．氢醌化合物的合成．合成化学， 1999，7(4) ：430-434
18、 张继瑜，苗小楼，胡振英，等．高效液相色谱法测定六茜素的含量．中国兽 医学报，1999，19(6) ：594
19、 孙瑞元，编．定量药理学，北京：人民卫生出版社，1987：349
20、 刘涤洁，陈杖榴．抗菌药后效应的研究进展．中国兽药杂志， 1999，33(4) ：53-56
21、 陈英杰，主编．天然药物化学．北京：人民卫生出版社，1988：233
22、 彭师奇，主编．药物的波谱解析．北京：北京医科大学中国协和医科大学联 合出版社，1998：53
23、 姚海文，马金石，黄骏雄，等译．有机化合物光谱鉴定．北京：科学出版社， 1982：8：3
24、 洪盈，主编．有机化学(第一版)．北京：人民卫生出版社，1990：134
25、 张继瑜，梁建平，李剑勇，等．鹿蹄素的合成工艺改进．华西药学杂志， 2000，15(1) ：40
26、 Sadtler Research Laboratories InC，(C)1970，18404K
27、 Buton：interscience，1962，(1) ：14
28、 E．C．霍宁．有机合成(第三集)．北京：科学出版社，1981：468
29、 Sadtler Research Laboratories Inc，(c)1971，20623K
30、 Levy，Schultz．An．，1881，201：138
3l、Sadtler Research Laboratories Inc，(c)1966，264K
32、 Sadtlet Research Laboratories Inc，(c)1972，25422K
33、 Sadtler Research Laboratories Inc，(c)1974，31130k
34、 Andrew，E．：Feiring：William，A．：Sheppard．J．org．Chem．，1975，17(40) ：2543
35、 E．C．霍宁．有机合成(第三集)．北京：科学出版社，1981：278
36、 E.C 霍宁．有机合成(第三集)，北京：科学出版社，1981：172
37、 闻韧，主编．药物合成反应．北京：化学工业出版社，1994：205
38、 化文升，泻静峰，吴艳芳，等．2,6-二取代--1,4-苯醌类化合物的合成及其 体外放射增敏作用．中国药物化学杂志，1999，9(3) ：1-6
39、 韩广甸，赵树纬，李述文，等，编译．有机制备化学手册(上卷)．北京：石油化学工业出版社，1977：285
40、 彭司勋，主编．药物化学．北京：化学工业出版社，1994：206
41、 王泽民，主编．当代结构药物全集(上)．北京：北京科学技术出版社，1993：138
42、 H．盖尔曼，A．勃拉特，编．有机化学(第一册)．北京：科学出版社，1957：7
43、 郭宗儒，编．药物化学总论．北京：中国医药科技出版社，1996：107
44、 徐景达，邰春杰，匡海学，译．药物结构与活性的关系．北京：人民卫生出 版社，1987：32
45、 张其楷，主编．药物设计的基本原理．北京：中国医药科技出版社，1990：53
46、 李正化，主编．药物化学(第二版)．北京：人民卫生出版社，1992
47、 Hansch C and Leo A J．Substituent constants for correlation analysis in chemistry and biology．NewYork：John Wiley and son．1979：(c)48-63
48、 冯土雍，编．回归分析法．北京：科学出版社，1985
49、 K. clarke, R. A. cowen, G. W. gray, and E. H. osborne. The mechanism of the antibacterial action of phenols and salicylaldehydes. Part I . J. Chem. Soc., 1964: 1314-1318
50、 D. E. burt, K. clarke, G. W. gray. The mechanism of the antibacterial action of phenols and salicylaldehydes. Part Ⅱ. Substituted phenols. J. Chem. Soc., 1963: 168-173
51、 D.E.burt, K. clarke, G.W. gray. The mechanism of the antibacterial action of phenols and salicylaldehydes. Part Ⅲ . Substituted benzaldehydes . J. Chem. Soc., 1964: 2458-2460
52、 D. E.burt, K. clarke, G.W. gray. The mechanism of the antibacterial action of phenols and salicylaldehydes. Part Ⅳ .Substituted salicylaldehydes . J. Chem. Soc., 1965: 438-443
53、 Neely W B, et al. Structure-activity relations in an imidazoline series prepared for their analgesic properties. J. Pharm. Sci. , 1968,57:1176
54、 Synder S H and Merril C R:A relationship between the hallucinogenic activity of drugs and their electronic configuration. Proc. Nat. Acad. Sci., 1965,54:258
55、 孙恒庆，陈钟瑛，徐国英，等．氢醌类化合物抗菌活性的QSAR研究．药学 学报，1982，17(2) ：107-111
56、 张礼和，等，编著．以核酸为作用靶的药物研究．北京：科学出版社，1997
57、 张增亮，张礼和，等，编著．核酸药物化学．北京：科学出版社，1997
58、 Martin YC．Quantitative Drug Design．NewYork：Marcel Dekker，1978
59、 Purcell WP，et al．Strategy of Drug Design．NewYork：Wiley-Interscience，1973
60、 Goldstein A et al．Principles of Drug Action：The Basis of pharmacology，2nd，NewYork：Wiley，1974
61、 Korolkovas A．Essentials of Medicinal Chemistry．NewYork：John Wiley and son，1988
62、 Curry SH．Drug Disposition and Pharmacokinetics．Oxford：Blackwell, 1977