摘要
目的：比较半夏泻心汤及其苦降药组指纹图谱的不同,主要成分含量的变化,药动学、药效学的差别以及两者的关联性,以期从药队有效成分层面揭示半夏泻心汤的配伍原理。
方法：通过体外主要成分含量测定和指纹图谱的研究,比较半夏泻心汤及其苦降药组的主要成分含量和指纹图谱的不同；通过半夏泻心汤及其苦降药组水提醇沉液中黄芩苷、黄芩素、小檗碱、巴马汀在正常大鼠和胃肠动力障碍大鼠体内的药代动力学特征的研究,比较两者主要成分的药代动力学差异；通过观察半夏泻心汤及其苦降药组对正常大鼠和胃肠动力障碍大鼠胃排空、小肠推进、胃肠激素(Gas、MTL、SS、VIP)等指标的影响,比较两者药效作用的差别,并且进行了半夏泻心汤及其苦降药组药动学和药效学的关联性分析,以期从药队有效成分层面揭示半夏泻心汤的配伍原理。
结果：1、半夏泻心汤水提醇沉液中的小檗碱、巴马汀、黄芩苷含量明显高于苦降药组水提醇沉液中的含量。2、半夏泻心汤的指纹图谱与苦降药组是有一定差别的,但共有色谱峰峰面积占半夏泻心汤总峰面积的98.18%。3、半夏泻心汤中黄芩苷、黄芩素、小檗碱、巴马汀在正常大鼠和胃肠动力障碍大鼠体内的AUC(0-∞)较苦降药组更大、Cmax更高,黄芩苷、小檗碱、巴马汀的Tmax更快,t1/2z更短。4、半夏泻心汤及其苦降药组均有促进正常大鼠和胃肠动力障碍大鼠胃排空和小肠推进的药效作用,且对胃肠激素有一定的调节趋势。5、半夏泻心汤及其苦降药组中黄芩苷、黄芩素、小檗碱、巴马汀在血清中的含量与正常大鼠和胃肠运动障碍大鼠胃排空和小肠推进有一定的相关性。
结论：苦降药组是半夏泻心汤中重要的组成部分,在半夏泻心汤中起主要作用；黄芩苷、黄芩素、小檗碱、巴马汀是半夏泻心汤及其苦降药组调节胃肠运动的主要有效成分；半夏泻心汤在有效成分含量、体内代谢特征和药效作用方面均优于苦降药组,体现出全方的配伍优势。
Objective:To reveal the compatibility principle of Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire in the level of active component, we observed variance of key components assaying and diversity of pharmacokinetics, pharmacodynamics and their relevance, compared Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire with its bitter drugs for purgation.
Methods:We used the research methods of key components assaying and finger printing, and compared Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire with its bitter drugs for purgation. We observed the pharmacokinetics characteristic of baicalin, baicalein, berberine, palmatine in normal rats and stomachal dyskinesis rats and compared Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire with its bitter drugs for purgation. We researched gastric emptying and small intestine propulsion and gut hormone (Gas, MTL, SS and VIP), and observed the pharmacodynamic action, and compared Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire with its bitter drugs for purgation. We observed the relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics, compared Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire with its bitter drugs for purgation. All researches were useful of revealing the compatibility principle of Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire in the level of active component.
Results:1. The contents of berberine, palmatine, baicalin in Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire were obviously higher than its bitter drugs for purgation.2. The HPLC finger printings of Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire and its bitter drugs for purgation have small distinction. Their chromatographic peak area owned by both was 98.18% in all peak area.3. The AUC (0-∞) and Cmax of baicalin, baicalein, berberine, palmatine in Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire were higher than the bitter drugs for purgation in normal rats and stomachal dyskinesis rats. The Tmax and tl/2z of baicalin, berberine, and palmatine were longer.4. Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire and its bitter drugs for purgation had auxoaction on gastric emptying and small intestine propulsion, and had much regulate tendency on gut hormone in normal rats and stomachal dyskinesis rats. Pharmacodynamic action of Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire was better than it bitter drugs for purgation.5. The contents of baicalin, baicalein, berberine, palmatine in serum had associativity with auxoaction on gastric emptying and small intestine propulsion in normal rats and stomachal dyskinesis rats.
Conclusions:The bitter drugs for purgation are fundamental ingredient and have main effect in Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire. Baicalin, baicalein, berberine, palmatine are fundamental active components of regulating gastrointestinal function in Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire and its bitter drugs for purgation. The active component content and pharmacokinetics characteristic and pharmacodynamic action in Pinelliae Decoction for Purging Stomach-Fire are more preponderant than the bitter drugs for purgation, which reflect the preponderance of compatibility in whole preparation.
引文
[1]彭成,邓青秀,彭延娟,等.大鼠肝郁证胃肠运动功能障碍动物模型的建立[J].四川动物,2008,27(2)：287-291.
[2]Francis J, Critchley D, Dourish CT, Cooper ST. Comparisons between the effects of 5-HT and dl-fenfluramine on food intake and gastric emptying in the rat[J]. Pharmacol Biochem Behav,1995; 50:581-585.
[3]段长农,程宜福.小鼠半固体糊法加活性炭测定胃排空[J].皖南医学院学报,2002,21(3)：184-185.
[4]桂林罗哲初手抄.桂林古本伤寒杂病论(第2版)[M].南宁：广西人民出版社,1980：82.
[5]孟如,张家礼,项平.金匾要略选读[M].上海：上海科技出版社,1997：125.
[6]金·成无己.伤寒明理论[M].上海：上海科技出版社,1980：62.
[7]清·柯琴.伤寒来苏集[M].北京：中国中医药出版社,2006:256.
[8]清·吴歉.医宗金鉴[M].《文渊阁四库全书》电子版.上海人民出版社、迪志文化出版有限公司,2005：219.
[9]清·秦之桢.伤寒大白[M].北京：人民卫生出版社,1982：216.
[10]任应秋.病机临证分析[M].上海：上海科学技术出版社.1963：8.
[11]刘渡舟.伤寒论诠解[M].天津：天津科学技术出版社,1983：96.
[12]清·钱潢.伤寒溯源集[M].上海：上海卫生出版社,1957：105.
[13]清·罗美.古今名医方论[M].江苏：江苏科学技术出版社,1983：81.
[14]华国宣.何者为半夏泻心汤之君药[J].中医杂志,1985,26(6)：76
[15]张俊杰.半夏泻心汤临床体会[J].天津医药,1976,4(5)：243.
[16]柯雪帆.伤寒论选读[M].上海：上海科技出版社,1997：93.
[17]于丽雅.半夏泻心汤君药的研究[D].长春中医学院硕士学位论文,2001.6.
[18]明·吴昆,胡国臣主编.医方考引明清名医全书大成(吴昆医学全书)[M].北京：中国中医药出版社,1998：18.
[19]魏·吴普,等述;清·孙星衍,孙冯翼辑.神农本草经[M].北京：科学技术文献出版社,1996：61,39,42,19,12,33.
[20]梁·陶弘景集.名医别录(辑校本)[M].北京：人民卫生出版社,1986：142,115,116,28,88.
[21]明·方有执.伤寒论条辨[M].《文渊阁四库全书》电子版.上海人民出版社、迪志文化出版有限公司,2005：82.
[22]高晓山,沈联德.古代人参基源再认识[J].中成药,1997,19(5)：39-40.
[23]何永明.人参本草史考源[J].中成药,2001,23(5)：384-387.
[24]麻春杰,米子良,云彩麟.半夏泻心汤对实验性大白鼠胃运动的影响[J],实用中医药杂志。1996；(4)：31-32.
[25]张胜,吴春福,车轶,等.半夏泻心汤对小鼠胃排空的影响[J].中药药理与临床,2000；16(1)1-3.
[26]承云鹰,李爱民,崔世高.半夏泻心汤调节小鼠小肠运动功能的实验研究[J].湖北中医学院学报,1999;1(1)：49-50.
[27]张胜,吴春福,车轶,等.半夏泻心汤对小鼠小肠推进功能的影响[J].中药药理与临床,2000;16(2)1-3.
[28]温武兵,张桂珍,叶向荣.半夏泻心汤调和胃肠作用的动物实验研究[J].中国医药学报,2000；15(2)：66-69.
[29]王雨秾,陈德兴.半夏泻心汤对大鼠肠外运动的影响[J].中国中西医结合消化杂志,2007;15(1)：7-10.
[30]陈国志,任华.半夏泻心汤对顺铂引起小肠运动紊乱的调节作用[J].中药药理与临床,1997；13(4)：5-6.
[31]付东,陈国志.半夏泻心汤对照射引起小肠运动紊乱的调节作用.中国实验方剂学杂志,1996;2(3)：21-24.
[32]王庆国,李宇航,赵琰,等.半夏泻心汤及其拆方对正常大鼠胃肠运动功能的影响[J].北京中医药大学学报.2001；24(6)：19-21.
[33]李宇航,王庆国,牛欣,等.半夏泻心汤配伍意义的拆方研究——对大鼠离体胃底肌条收缩活动的影响[J].2000；23(6)：27-29.
[34]张胜,史国兵,吴春福,等.半夏泻心汤对正常大鼠胃底条运动的影响[J].中国中药杂 志,2002；27(11)：86-6868.
[35]李宇航,王庆国,杨美娟,等.半夏泻心汤及其拆方对胃电节律失常大鼠胃肌间ICC含量的影响[J].北京中医药大学学报,2004；27(1)：21-23.
[36]刘晓霓,牛欣,司银楚,等.半夏泻心汤对大鼠胃运动影响的机制研究[J].中华实用中西医杂志,2005；18(5)：689-690.
[37]祝捷,李宇航,王庆国,等.半夏泻心汤药物血清对ICC膜电位与[Ca2+]i的影响[J].中华中医药杂志,2006;21(10)：624-625.
[38]徐颖,颜贵明,张祖志,等.半夏泻心汤对胃动力障碍大鼠VIP和胃电的影响[J].中国中医药科技,2004；11(5)：278-279.
[39]祝捷,李宇航,王庆国,等.半夏泻心汤对功能性消化不良大鼠胃排空及血浆胃动素的影响[J].中华中医药杂志,2005;20(6)：335-337.
[40]潘霜,黄立武,蓝青强,等.半夏泻心汤及其拆方对老年胃动力作用机理实验研究[J].时珍国医国药,2005；16(6)：510-511.
[41]陈德兴,王雨秾,沈芸,等.半夏泻心汤对肝郁脾虚大鼠生长抑素和胃动素的影响[J].上海中医药杂志,2006；40(6)：56-58.
[42]李宇航,王庆国,陈萌,等.半夏泻心汤对胃电节律失常大鼠胃壁SCF基因表达水平的影响[J].中医药学刊,2003；21(11)：1825-1826.
[43]王庆国,李宇航,李丽娜,等.半夏泻心汤对胃电节律失常大鼠胃壁c-kit基因表达水平的影响[J].中国医药学报,2004；19(3)：143-145.
[44]贝美莲,李育浩,罗惠,等.半夏泻心汤抗大鼠醋酸性胃溃疡的组织病理学研究[J].中药新药与临床药理,1997；8(1)：33-35.
[45]徐颖,张祖志,方正清,等.半夏泻心汤对应激性胃黏膜损伤大鼠血管活性肠肽含量的影响[J].中医药临床杂志,2004;16(2)：97-98.
[46]王晓梅,皮明钧.半夏泻心汤及其拆方对幽门螺杆菌相关性胃炎小鼠血清炎性相关因子的影响[J].中国中医药科技,2007；14(2)：72-73.
[47]姜惟,顾武军,周春祥.半夏泻心汤对慢性胃炎合并幽门螺杆菌感染大鼠SOD、MDA的影响[J].天津中医药,2003；20(5)：27-30.
[48]刘晓霓,高艳青,司银楚,等.半夏泻心汤及其类方治疗反流性食管炎作用机理的研究[J].中医药学刊,2004;22(3)：423-424.
[49]梁广和,李晓军.半夏泻心汤对溃疡性结肠炎大鼠炎性细胞因子含量的影响[J].时珍国医国药,2007；18(12)：3028-3029.
[50]刘喜平,李沛清,席时燕,等.半夏泻心方配伍与诱导BGC-823细胞凋亡关系的血清药理学研究[J].中医杂志,2006;47(2)：134-137.
[51]张艳,汪永锋,刘喜平,等.半夏泻心方及其拆方配伍药组对实验性大鼠胃癌癌前病变胃黏膜组织病理学影响[J].甘肃中医,2007；20(6)：69-71.
[52]冯娟,刘莉,李宇华,等.半夏泻心汤抑制DMH/DSS诱导的结肠炎相关性结肠癌的发生[J].世界华人消化杂志,2007;45(14)：1609-1614.
[53]李在邰,李松凤,田秋芬,等.四种泻心汤抗缺氧作用的实验观察[J].解放军医学杂志,1989；14(6)：441-442.
[54]宋忆菊,龚传美,郝丽萍,等.半夏泻心汤对小鼠免疫功能和常压缺氧耐受力的影响[J].中成药,1998；20(8)：34-36.
[55]刘学华.半夏泻心汤传统饮片和免煎颗粒饮片的药效对比实验研究[J].中医药学刊,2004；22(1)：190-191.
[56]梁广佳,蒋尊成,花纯宏,等.半夏口服液、胶囊剂的毒理试验[J].黑龙江中医药,2006；(2)：35-36.
[57]刘晓霓,司银楚,高艳青,等.大鼠血中半夏泻心汤小檗碱含量与胃运动关系研究[J].中成药,2004；26(5)：392-395.
[58]马长华,段天璇,黄沛力,等.半夏泻心汤不同配伍情况下干姜挥发性成分的比较[J].北京中医药大学,2001；24(1)：43-44.
[59]段天璇,马长华,侯艳霞,等.半夏泻心汤不同配伍情况下部分化学成分变化[J].中国中药杂志,2002；27(5)：363-365.
[60]段天璇,马长华,伦丽辉,等.半夏泻心汤不同配伍情况下黄芩甙煎出量的RP—-HPLC测定[J].中国中药杂志,2000；25(2)：99-100.
[61]史惠卿,何凤慈.药动学-药效学结合模型：药理学研究新视角[J].中国药房,2004, 15(3)：180.
[62]曹岗,张云,丛晓东,等.PK-PD模型在中药药动学中的应用[J].中草药,2009,40(11)：1830-1834.
[63]SheinerL B, StanskiD R, Vozeh S, et al. Simultaneousmodeling ofp harmacokinetics and pharmacodynamics:Application to d-tubo-curarine[J]. Clin PharmacolTher, 1979,25 (3):358.
[64]束云,李连达.药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中的应用[J].中国药理学通报,2008,24(11)：1405-1408.
[65]Valle M, Garrido MJ, Pavon JM, et al. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic modeling of the antinociceptive effects of main active metabolites of tramadol, (+)-0-desmethyltramadol and (-)-O-desmethyltramadol, in rats[J]. J Pharmacol Exp Ther,2000,293(2):646-653.
[66]Santostefano MJ, Wang X, Richardson VM, et al. A Pharmacodynamic analusis of TCDD-induced cytochrome P450 gene expression in multiple tissues:dese and time dependent effects[J]. Toxicol Appl Phamacol,1998,151(2):294-310.
[67]黄素培.药物动力学与药效动力学结合模型的研究进展[J].云南大学学报(自然科学版),2004,26(6A)：125-130.
[68]Yang Z Y, Wei W. Advance in pharmacokinetics/pharmacodynam-icsmodeling[J]. Chin PharmacolBull,2005,21(8):918-922.
[69]罗建平,张银娣.药代动力学药效学结合模型的研究进展[J].中国临床药理学杂志,2000,16(4)：309-314.
[70]刘昌寿.中药的药代动力学研究在中药现代化中面临的任务[J].天津中医药,2003,20(6)：1-5.
[71]李萍,齐炼文,闻晓东,等.中药效应物质基础和质量控制研究的思路与方法[J].中国天然药物,2007,5(1)：l-9.
[72]何君,周宏灏.代谢组学及其在药理学中的进展[J].中国药理学通报,2006,22(11)：1304-9.
[73]刘芳,张浩,方清茂,等.黄连上清丸(片)中小檗型生物碱的含量测定[J].中成药,2005,27(12)：1393-1396.
[74]国家药品监督管理局.中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行).2000.
[75]周玉新.中药指纹图谱研究技术[M].北京：化学工业出版社,2002：1.
[76]彭成,王昌恩,Yang Hyun Ok,等.中医药动物实验方法学[M].北京：人民卫生出版社,2008：879-881.
[77]彭延娟.四逆散治疗肝郁证胃肠运动功能障碍动物模型的实验研究[D].成都中医药大学博士学位论文,2007.6.
[78]李仲孝,刘志发,周正谋,等.强噪声对大鼠血浆胃动素、胃泌素和胃窦部粘膜胃动素水平的影响[J].中国实验动物学杂志,1991；1(3)：144.
[79]张宗英,侯振江,郭金英.胃肠激素及临床应用[J].华人消化杂志,1998,6(5)：447
[80]王刚石.一氧化氮和血管活性肠肤与胃肠运动[J].国外医学·生理、病理学与临床分册,1997,17(3)：261
[81]张忠兵,张学庸,陈希陶,等.脾虚泄泻患者肠粘膜中SP和VIP初步探讨[J].中西医结合杂志,1991,11(3)：144.
[82]马建伟,夏天,都刚,等.大鼠脾虚模型血浆及胃肠组织SS含量的实验研究[J].辽宁中医杂志,1992,19(8)：42-45.
[1]王秀杰,王学清,李岩,等.半夏泻心汤及拆方对小鼠胃排空影响的实验研究.中华中医药学刊,2008;26(5)：1072-1073.
[2]张胜,吴春福,车轶,等.半夏泻心汤对小鼠胃排空的影响.中药药理与临床,2000;16(1)1-3.
[3]麻春杰,米子良,云彩麟.半夏泻心汤对实验性大白鼠胃运动的影响.实用中医药杂志,1996：(4)：31-32.
[4]刘晓霓,牛欣,司银楚,等.半夏泻心汤对大鼠胃运动影响的机制研究.中华实用中西医杂志,2005;18(5)：689-690.
[5]刘晓霓,司银楚,高艳青,等.大鼠血中半夏泻心汤小檗碱含量与胃运动关系研究.中成药,2004;26(5)：392-395.
[6]张胜,史国兵,吴春福,等.半夏泻心汤对正常大鼠胃底条运动的影响.中国中药杂志,2002：27(11)：866-868.
[7]陈立江,张胜,吴春福,等.采用正交设计法拆方研究半夏泻心汤对大鼠胃底条运动的双向调节作用.中药药理与临床,2006；22(2)：1-3.
[8]李宇航,王庆国,牛欣,等.半夏泻心汤配伍意义的拆方研究——对大鼠离体胃底肌条收缩活动的影响.2000；23(6)：27-29.
[9]潘霜,黄立武,蓝青强,等.半夏泻心汤及其拆方对老年胃动力作用机理实验研究.时珍国医国药,2005；16(6)：510-511.
[10]祝捷,李宇航,王庆国,等.半夏泻心汤对功能性消化不良大鼠胃排空及血浆胃动素的影响.中华中医药杂志,2005；20(6)：335-337.
[11]徐颖,颜贵明,张祖志,等.半夏泻心汤对胃动力障碍大鼠VIP和胃电的影响.中国中医药科技,2004；11(5)：278-279.
[12]陈德兴,王雨秾,沈芸,等.半夏泻心汤对肝郁脾虚大鼠生长抑素和胃动素的影响.上海中医药杂志,2006；40(6)：56-58.
[13]李宇航,王庆国,陈萌,等.半夏泻心汤对胃电节律失常大鼠胃壁SCF基因表达水平的影响.中医药学刊,2003;21(11)：1825-1826.
[14]王庆国,李宇航,李丽娜,等.半夏泻心汤对胃电节律失常大鼠胃壁c-kit基因表达水平的影响.中国医药学报,2004；19(3)：143-145.
[15]李宇航,王庆国,杨美娟,等.半夏泻心汤及其拆方对胃电节律失常大鼠胃肌间ICC含量的影响.北京中医药大学学报,2004;27(1)：21-23.
[16]承云鹰,李爱民,崔世高.半夏泻心汤调节小鼠小肠运动功能的实验研究.湖北中医学院学报,1999；1(1)：49-50.
[17]张胜,吴春福,车轶,等.半夏泻心汤对小鼠小肠推进功能的影响.中药药理与临床,2000；16(2)1-3.
[18]温武兵,张桂珍,叶向荣.半夏泻心汤调和胃肠作用的动物实验研究.中国医药学报,2000；15(2)：66-69.
[19]王雨秾,陈德兴.半夏泻心汤对大鼠肠外运动的影响.中国中西医结合消化杂志,2007；15(1)：7-10.
[20]王庆国,李宇航,赵琰,等.半夏泻心汤及其拆方对正常大鼠胃肠运动功能的影响.北京中医药大学学报。2001；24(6)：19-21.
[21]陈国志,任华.半夏泻心汤对顺铂引起小肠运动紊乱的调节作用.中药药理与临床,1997；13(4)：5-6.
[22]付东,陈志国.半夏泻心汤对照射引起小肠运动紊乱的调节作用.中国实验方剂学杂志,1996；2(3)：21-24.
[23]祝捷,李宇航,王庆国,等.半夏泻心汤药物血清对ICC膜电位与[Ca2+]i的影响.中华中医药杂志,2006；21(10)：624-625.