摘要
目的：观察加减三甲散及其拆方滋阴养血药物对实验性肝纤维化时肝组织TGF-β/Smads转导通路的影响,探讨其抗肝纤维化的作用机理。
方法：通过四氯化碳诱导造成大鼠肝纤维化模型,应用TUNEL法、放射免疫法、免疫组化法以及原位杂交法探索加减三甲散及其拆方滋阴养血药物抗肝纤维化的作用机理。
结果：
1、加减三甲散组能显著改善大鼠的精神状态、饮食、皮毛色泽、体重以及病理切片等情况,降低大鼠血清PIIINP与HA的含量与肝组织凋亡细胞数(P<0.01),抑制肝纤维化大鼠TGF-β1以及Smad2/3的表达(P<0.01),能抑制PAI-1(P<0.05)以及a2(Ⅰ)前胶原mRNA的表达(P<0.01)。
2、加减三甲散拆方滋阴组能改善大鼠的精神状态、饮食、皮毛色泽、体重以及病理切片等情况,能降低肝组织凋亡细胞数(P<0.01),抑制Smad2/3的表达(P<0.01),同时可以通过协同活血化瘀药物以及透邪外达药物一起降低PⅢNP及HA的含量,抑制TGF-β1、PAI-1以及a2(Ⅰ)前胶原mRNA的表达。
结论：
1、加减三甲散的治疗作用：加减三甲散可改善肝纤维化大鼠的一般情况,可显著改善肝纤维化大鼠肝组织肝纤维化程度及病理状态,对肝脏有一定的保护及治疗作用,其治疗效果优于拆方滋阴养血药物。
2、加减三甲散抗肝纤维化的作用机理：加减三甲散主要是通过抑制肝细胞的凋亡,抑制肝纤维化大鼠肝组织TGF-β1、Smad2/3的表达,同时,通过抑制肝纤维化大鼠肝组织TGF-β1的表达,从而抑制PAI-1以及a2(Ⅰ)前胶原mRNA的表达等环节发挥作用。
3、加减三甲散拆方滋阴养血药物的治疗作用：加减三甲散拆方滋阴养血药物可改善肝纤维化大鼠的一般情况,可轻微改善肝纤维化大鼠肝组织肝纤维化程度以及病理状态,对肝脏有一定的保护及治疗作用。
4、加减三甲散拆方滋阴养血药物抗肝纤维化的作用机理：加减三甲散拆方滋阴养血药物主要是通过抑制肝细胞的凋亡以及抑制Smad2/3的表达从而发挥抗肝纤维化的作用；同时,可以通过协同活血化瘀药物以及透邪外达药物一起抑制肝纤维化大鼠TGF-β1、PAI-1以及a2(Ⅰ)前胶原mRNA表达,从而发挥抗肝纤维化的作用。
Objective:To clarify the mechanism of Modified San Jia Powder and its Sub-Formulas(Yin-blood-enriching) on hepatic fibrosis by observing the Effects of them on TGF-β/Smads signaling pathway of rats with hepatic fibrosis.
Methods:copying the hepatic fibrosis model in rats by CCl4, and using TUNEL、RIA、SP and in situ hybridization technique to inquire the mechanism of Modified San Jia Powder and Its Sub-Formulas on Hepatic Cell Apoptosis of Rats with Hepatic Fibrosis.
Results:
1. Modified San Jia Powder is helpful to improve the general health situation of rats in terms of activity, appetite, skin color, luster, weight and Pathomorphology. It can decrease the level of PⅢNP,HA and Apoptosis(P< 0.01), can inhibit the expression of TGF-β1 (P<0.01), Smad2/3 (P<0.01), PAI-1 (P< 0.05) and a2 (I) precollagen mRNA (P<0.01)。
2. The group of Yin-blood-enriching is helpful to improve the general health situation of rats in terms of activity, appetite, skin color, luster, weight and Pathomorphology. It can decrease the level of Apoptosis(P<0.01), can inhibit the expression of Smad2/3 (P<0.01), and can decrease the level of PIIINP,HA, inhibit the expression of TGF-β1, PAI-1 and a2 (I) precollagen mRNA with herbs of activating blood and dissolving stasis and of expelling Evil.
Conclusions:
1. The effects of Modified San Jia Powder:Modified San Jia Powde can improve the rats`general health situation and reduce the fibrotic degree of rats hepatic tissue to protect and treat hepatic fibrosis. The result of Modified San Jia Powder is better than herbs of Yin-blood-enriching.
2. The mechanism of Modified San Jia Powder:Modified San Jia Powder can treat hepatic fibrosis by decreasing the level of PⅢNP,HA and Apoptosis, inhibiting the expression of TGF-β1, Smad2/3, PAI-1 and a2 (Ⅰ) precollagen mRNA.
3. The effects of Yin-blood-enriching:The method of Yin-blood-enriching can slightly improve the rats' general health situation and Pathomorphology to treat hepatic fibrosis.
4. The mechanism of Yin-blood-enriching:The method of Yin-blood-enriching can treat hepatic fibrosis by decreasing the level of Apoptosis, inhibiting the expression of Smad2/3. It also can treat hepatic fibrosis by inhibiting the expression of TGF-β1, PAI-1 and a2 (Ⅰ) precollagen mRNA with herbs of activating blood and dissolving stasis and of expelling Evil.
引文
[1]程明亮,刘三都.肝纤维化的基础研究与临床[M].北京：人民卫生出版杜,1996
[2]施光峰.肝纤维化的常见病因与发病机制[J].实用临床医药杂志,2005,9(7)： 1-3.
[3]杨大国,王林杰,肖野.性肝炎肝纤维化发生率及其相关因素的探讨(附202例分析)[J].临床肝胆病杂志,1995,11(4)：200-202.
[4]王正,张淑香,王晓红.肝纤维化的病因及发生机理[J].宁夏医学院学报,2000,22(5)：386-389.
[5]施光峰.肝纤维化的常见病因与发病机制[J].实用临床医药杂志,2005,(9)：7：1-3,9.
[6]Sokol RJ. Liver cell injury and fibrosis[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr,2002.35(1):S7—10.
[7]杨志芳,毛飞,黄正明.肝纤维化的形成机制及治疗的研究进展[J].解放军药学学报,2006,22(2)：129—132.
[8]De Minicis S, Brenner DA. NOX in liver fibrosis [J]. Arch Biochem Biophys,2007,462:266-272.
[9]Warner FJ, Lubel JS, McCaughan GW, et al. Liver fibrosis:a balance of ACEs? [J]. Clin Sci(Lond),2007,113:109-118.
[10]Turk Z, Misur I, Turk N,et al. Rat tissue collagen modified by advanced glycation:corelation with duration of diabetes and glycemic control[J]. Clin Chem Lab Med,1999,37:813-820.
[11]Fehrenbach H, Weiskirchen R, Kasper M, et al. Up-regulated expression of the receptor for advanced glycation end products in cultured rat hepatic stellate cells during transdifferentiation to myofibroblasts[J]. Hepatology,2001,34:943-952.
[12]展玉涛.肝纤维化的发病机制[J].中华肝脏病杂志,2007,15(10)：776-777.
[13]施贵静,赵金满.肝星形细胞的生物学特性和肝纤维化[J].世界华人消化杂志,2004,12(5)：1179—1183.
[14]Gressner AM, Weiskirchen R, Breitkopf K, et al. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis. Front Biosci,2002,7:d793-d807.
[15]Attisano L, Wrana JL. Signal transduction by the TGF-beta superfamily[J]. Science,2002,296:1646-1647.
[16]黎丽.结缔组织生长因子与肝纤维化相关性的研究进展[J].内科,2007,2(3)：433-436.
[17]FrazierK, Williams S, KothapalliD, et a.l Stimulation of fibroblast cell growth, matrix production, and granulation tissue formation by connective tissue growth factor[J]. J InvestDermato,1 1996,107(3): 404-411.
[18]Chen CC, Chen N, Lau LF.The angiogenic factors Cyr61 and connective tissue growth factor induce adhesive signaling in primary human skin fibroblasts[J]. JBiolChem,2001,276(13):10443-10447.
[19]Prosser CC, Yen RD, wu J. Molecular therapy for hepatic injury and fibrosis:where are we? [J]. World J Gastroenterol,2006,12:509-515.
[20]Marra F, Efsen E, RomanelliRG, et al.Ligands of peroxisome proliferator-activated receptor gammamodulate profibrogenic and proinflammatory actions in hepatic stellate cells [J]. Gastroenterology, 2000,119:466-478.
[21]PinzaniM, Marra F, CarloniV. Signal transduction in hepatic stellate cells[J]. Liver,1998,18:2-13.
[22]Benedetti A, Di Sario A, Casini A, et al. Inhibition of the NA(+)/H (+) exchanger reduces rat hepatic stellate cell activity and liver fibrosis:an in vitro and in vivo study[J]. Gastroenterology,2001,120: 545-556.
[23]Chen YX, Lu CH, Xie W F, et al. Effects of ribozyme targeting platelet-derived growth factor receptor beta subunit gene on the proliferation and apoptosis of hepatic stellate cells in vitro[J]. Chin Med J(Engl),2005,118:982-988.
[24]Yang C, Zeisberg M, Mosterman B, et al. Liver fibrosis:insights into migration of hepatic stellate cells in response to extracellular matrix and growth factors [J]. Gastroenterology,2003,124:147-159.
[25]刘学松,李定国,陆汉明.肝细胞的胶原合成与肝纤维化[J].中华消化杂志,1994,14(1)：53.
[26]王正,张淑香,王晓红.肝纤维化的病因及发生机理[J].宁夏医学院学报,2000,22(5)：386-389.
[27]韦燕飞,彭岳,谢海源,等.基于肝星状细胞分子机制的抗肝纤维化研究进展[J].世界华人消化杂志,2009,17(17)：1745-1748.
[28]谢青,桂红莲.肝纤维化诊断标准的现今认识[J].诊断学理论与实践,2009,8(2)：133-136.
[29]Martinue Porobic J, AvcinT, Bozic B, et al. Anti-phospholipid antibodies following vaccination with recombinant hepatitis Bvaccine[J]. Clin Exp Immunol,2005,142:377-380.
[30]向志勇,郑勇.肝纤维化的诊断方法进展[J].农垦医学,2008,30(6)：496-498.
[31]倪鎏达,陈成伟,徐赛芳,等.拉咪呋啶对慢性乙型肝炎纤维化的治疗作用一对血清肝纤维化指标的影响[J].肝脏,2002,7(4)：251-252.
[32]陈海玲,李延.中西医结合治疗肝纤维化的研究进展[J].中医药信息,2005,22(2)：10-12.
[33]Romanelli RG, Caligiuri A, Carloni V, et al. Effect of pentoxifylline in the degradation of procollagen type 1 produced by human hepatic stellate cells in response to transforming growth factor-beta 1[J]. Br J Pharmacol,1997,122(6):1047-1054.
[34]Dosanjh A, Ikonen T, Wan B, et al. Pirfenidone:A novel anti-fibrotic agent and progressive chronic allograft rejection[J]. Pulm Pharmaeol Ther,2002,15(5):433-437.
[35]张绪富,吕志平.以肝星状细胞为靶标的抗肝纤维化治疗进展[J].中国药理学通报,2003,19：622.
[36]Pine SM. Halofuginone:A novel antifibrotic therapy[J]. Gen.Pharmacol, 1998,30(4):45-450.
[37]胡军勇,陈金亮.肝纤维化的中医病机和治法探讨[J].时珍国医国药,2008,19(6)：1492-1493.
[38]文彬,贺松其,罗显荣,等.清热祛湿法抗肝纤维化作用机制探讨[J].江苏中医药杂志,2007,39(11)：76.
[39]李克强,胡春英,付江.中医辨证治疗慢性乙型肝炎126例[J].国医论坛,1997,12(3)：28-30.
[40]尹常健,李勇.对乙型肝炎中医病因病机学的再认识[J].中医杂志,1993,34(7)：431-433.
[41]唐智敏,茹清静,朱起贵.讼肝血瘀阻与肝纤维化的关系[J].中国中医基础医学杂志,1996,2(3)：14-18.
[42]李洪,卢良威.肝纤维化的中医病机研究进展[J].中医药学刊,2005,23(10)：1850-1851.
[43]刘绍能.乙型肝炎肝纤维化的中医病机研究概况[J].中医药信息,2001,18(6)：10-12.
[44]彭勃.从瘀论治肝纤维化的体会[J].江苏中医药,2007,39(5)：4.
[45]宁煜,曾进.大剂量活血化瘀中药治疗肝脏纤维化的临床观察[J].临床合理用药,2009,2(4)：9-10.
[46]王宝珍,刘成.慢性乙型肝炎肝纤维化肝血瘀阻与病理关系的探讨[J].中国中医药科技,2003,10(2)：65-66.
[47]霍清萍,张延超.肝瘀热互结与肝纤维化关系的临床研究[J].新中医,1999,13(4)：36-37.
[48]刘为民,姚乃礼.从痰论治肝纤维化渊薮[J].中国医药学报,2003,18(1)：2.
[49]齐洪军,胡曼菁.从痰瘀角度浅析肝纤维化的病因病机及治疗[J].四川中医,2004,22(6)：26—-28.
[50]张俊富,崔丽安,范淑芳,等.乙肝2号治慢性乙型肝炎的临床研究[J].中医杂志,1993,34(11)：674.
[51]袁兴石.乙型肝炎虚实论[J].河南中医,1993,13(5)：255-256.
[52]王薇,李忠远.滋阴法在慢性活动性乙型肝炎治疗中的应用[J].天津中医药,2003,20(5)：75.
[53]王会丽,蒋维晟,苑军正.浅论慢性乙型肝炎肝纤维化病因病机和治疗[J].江西中医药,2006,37(3)：11-12.
[54]徐志瑛.肺络为病——论肺间质纤维化[J].浙江中西医结合杂志,2009,19(6)：331-332.
[55]刘林,严红梅,高建蓉,等.络病理论与肝纤维化关系探讨[J].光明中医,2006,21(7)：19-21.
[56]陈增潭,赵伯智,苏今格,等.中药复肝33号治疗慢性乙型肝炎161例临床分析[J].中西医结合肝病杂志,1991,1(2)：3.
[57]耿露方,冯利.浅析中医对肝纤维化的认识及治疗[J].中医药研究,2001,17(2)：61.
[58]薛博瑜,顾学兰.肝纤维化的病机认识和辨证论治[J].南京中医药大学学报(自然科学版),2001,17(2)：76.
[59]唐阁,陈文慧.肝纤维化的中医治法研究近况[J].中华中医药杂志,2005,20(6)：361-363.
[60]于世瀛,贲长恩,杨美娟,等.清热利湿方药抗肝纤维化的形态学和免疫组织化学定量研究[J].北京中医药大学学报,1997,20(1)：28-30.
[61]文彬,贺松其,罗显荣,等.清香散治疗湿热型慢性乙型肝炎肝纤维化临床研究[J].上海中医药杂志,2008,42(7)：36-38.
[62]文彬,贺松其,吴仕九,等.清热祛湿方对肝纤维化大鼠肝组织SOD、MDA及超微结构的影响[J].上海中医药杂志,2005,39(6)：56-58.
[63]唐阁,陈文慧.肝纤维化的中医治法研究近况[J].中华中医药杂志,2005,20(6)：361-363.
[64]龙爱华,陈瑾,王树槐.抑肝健脾复方抗大鼠肝纤维化的实验研究[J].中西医结合肝病杂志,2002,12(1)：23-25.
[65]吴嘉赓,李凫坚,张立煌.疏肝健脾活血法治疗乙型肝炎肝纤维化的研究[J].中国中西医结合杂志,1994,14(12)：744-745.
[66]胡义扬,刘平,刘成,等.大黄庶虫丸抗慢性肝损伤及肝纤维化作用的实验研究[J].中西医结合肝病杂志,1995,5(3)：28-30.
[67]宋家武,李绍白.血府逐瘀汤分解方抗肝纤维化作用的研究[J].中西医结合肝病杂志。1995,5(2)：23-25.
[68]唐世利,刘其政,王艳妮.化瘀软肝汤治疗肝纤维化70例[J].陕西中医,2002,23(7)：588-589.
[69]齐洪军,胡曼菁,王长松,等.“祛瘀化痰汤”抗大鼠肝纤维化的作用及其机制[J].江苏中医药杂志,2003,24(7)：55-57.
[70]李召忠,王啸,隋在云,等.血隆冲剂抗肝纤维化的临床与实验研究[J].中国中西医结合杂志,2001,21(11)：813-815.
[71]刘平,胡义杨,徐列明,等.扶正化瘀319方抗大鼠肝纤维化的研究[J].中国实验方剂学杂志,1997,3(4)：20.
[72]刘成海,王晓玲,刘平,等.扶正化瘀319方药物血清对肝星状细胞工型胶原及TGF-β表达的影响[J].中国中西医结合杂志,1999,19(7)：412.
[73]张晓斌.柔肝补肾健脾活血法治疗肝纤维化72例分析[J].实用中医内科杂志,2003,17(5)：406-407.
[74]钟凤英,常伟宏,黎晓武,等.软肝益肾汤治疗肝炎肝硬化100例[J].现代中西医结合杂志,2004,13(1)：40-41.
[75]范宗滂,蔡慧芬,吴建成,等.中药补肾、养阴方抗肝纤维化的实验研究[J].江苏医药,1989(5)：234-235.
[76]苏涟,张超,陈文慧,等.健脾活血柔肝法治疗慢性乙型肝炎257例疗效观察[J]. 中西医结合肝病杂志,1998,(8)：52-53.
[77]杨玲,朱清静,张赤志,等.软坚消痰活血化瘀法抗肝纤维化的作用机制概述[J].中医药学刊,2005,23(11)：1969-1971.
[78]雷燕,王永炎,黄启福.络病理论探微[J].北京中医药大学学报,1998,21(2)：18-23,72.
[79]常富业,王永炎,高颖等.络脉概念诊释[J].中医杂志,2005,16(8)：566-568.
[80]王永炎,杨宝琴,黄启福.络脉络病与病络[J].北京中医药大学学报,2003,26(4)：1-2.
[81]李梢,杨宝琴,王永炎.新病入络及其证治[J].北京中医药大学学报,2004,27(1)：7-10.
[82]刘为民,姚乃礼.络病理论与肝纤维化关系探讨[J].中医杂志,2003,44(2)：85-87.
[83]邱幸凡.络脉络病理论及其临床意义[J].湖北中医杂,2008,30(6)：22-23.
[84]雷燕,黄启福,王永炎.论瘀毒阻络是络病形成的病理基础[J].北京中医药大学学报,1999,22(2)：8-10.
[85]苏静怡,唐朝枢,韩启德.心血管疾病的病理生理基础和发病机制[M].北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1994：337-386.
[86]闫颖,杨宇.从“主客交”论治肝纤维化的思考[J].湖南中医杂志,2008,24(5)84-86.
[87]王振城,赵海燕.乙型肝炎与免疫[J].现代中西医结合杂志,2004,13(18)：2514-2515.
[88]Sherman IA, Pappas SC, Fisher MM. Hepatic microvascular changes associated with development of liver fibrosis and cirrhosis[J]. Am J Physiol.1990,258 (2):460-465.
[89]韩德五,赵龙凤.肠源性内毒素血症在肝炎慢性化中的作用[J].基础医学与临床.1999,19(1)：2-7.
[90]刘宏元,刘作恩.慢性乙肝早期纤维化的治疗研究[J].天津中医,1997,14(3)：101-102.
[91]吕强.病毒性肝炎的发病机制[J].中国乡村医生杂志,1999,(8)：6-7.
[92]杨宇.温病各家之说与流派[J].成都中医药大学学报,1999,22(2)：3-4,7.
[93]Stopa M, Benes V, Ansorge W, et al. Genomic locus and promoter region of rat Smad7, an important antagonist of TGF-beta signaling[J]. Mamm Genome,2000,11(2):169-176.
[94]Verrecchia F, Mauviel A. Transforming growth factor-beta signaling through the Smad pathway:role in extracellular matrix gene expression and regulation[J]. J Invest Dermatol,2002,118(2):211-215.
[95]Dooley S, Delvoux B, Lahme B, et al. Modulation of transforming growth factor beta response and signaling during trans-differentiation of rat hepatic stellate cells to myofibroblasts[J]. Hepatology 2000,31:1094-1106.
[96]黄建军.“八脉隶乎肝肾”浅探[J].上海针灸杂志,1991,(3)：33-34.
[97]刘红虹.滋养肝肾法治疗慢性乙型肝炎述要[J].实用中医内科杂志,2005,19(6) ：25.
[98]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订(2000年9月西安).病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志,2000,8(6)：324—329.
[99]Engstrom Laurent A, Loof L, Nyberg A, et al. Increased serumlevels of hyaluronate in liver disease[J]. Heptology,1985,5:638-642.
[100]张晨光,李方郁,陈黎中,等.各型肝病血清型前胶原透明质酸粘连蛋白的检测及意义[J].中华肝胆病杂志,1996,4(2)：70-72.
[101]谢放,刘国辉,刘芳,等.肝病患者血清肝纤维化指标临床意义的探讨[J].医学理论与实践,2006,19(9)：1019-1020.
[102]叶伟民,韩焕兴,陆慧琦,等.血清透明质酸、Ⅲ型胶原N端肽、层粘蛋白检测在肝硬化诊断中的作用[J].上海医学,2001,24(4)：236-238.
[103]周滔,刘成海.肝细胞凋亡在肝纤维化中的作用[J].肝脏,2007,12(6)：503-505.
[104]Takehara T, Tatsumi T, Suzuki T, et al. Hepatocyte-specific disruption of Bcl-XL leads to continuous hepatocyte apoptosis and liver fibrotic responses[J]. Gastroenterology,2004,127:1189—1197.
[105]Kanzler S, Lohse AW, Keil A, et al. TGF-1 in liver fibrosis :an inducible transgenic mouse model to study liver fibrogenesis[J]. AmJ Physiol Gastrointest Liver Physiol,1999,276 (4):1059.
[106]Lewindon PJ, Pereira TN, Hoskins AC, et al. The role of hepatic satellite cells and transforming, growth factor-β1 in cystic fibrosis liver disease[J]. AmJ Pathol,2002,160 (5):1705-1715.
[107]韦燕飞,彭岳,谢海源,等.基于肝星状细胞分子机制的抗肝纤维化研究进展[J].世界华人消化杂志,2009,17(17)：1745-1748.
[108]Shek FW, Benyon RC. How can transforming growth factor beta be targeted usefully to combat liver fibrosis? [J]. Eur J Gastroenterol Hepato,2004,16 (2):123-126.
[109]Attisano L, Wrana JL. Signal t ransduction by t he TGF-beta superfamily [J]. Science,2002,296:1646-1647.
[110]Nakao A, Af rakhte M, Moren A, et al. Identification of Smad7 a TGFbeta-inducible antagonist of TGF-beta signaling [J]. Nature,1997 389:631-635.
[111]Wu G, Chen YG, Ozdamar B, et al. Structural basis of Smad2 recognition by the Smad anchor for receptor activation[J]. Science, 2000,287:92-97.
[112]Bai S, Cao X. A nuclear antagonistic mechansim of inhibitory Smads in transforming growth factor-beta signaling[J]. Biol Chem,2002,277 (6):4176-4182.
[113]Verrecchia F, Chu ML, Mauviel A. Identification of novel TGF-beta/Smad gene targets in dermal fibroblasts using a combined cDNA microarray/promoter transactivation approach[J]. J Biol Chem,2001,276: 17058-17062.
[114]Inuzuka S, Ueno T, Torimura T, et al. The significance of colocalization of plasminogen activator inhibitor-1 and vitronectin in hepatic fibrosis[J]. Scand J Gastroenterol,1997,32:1052-1060.
[115]Leyland H, Gentry J, Arthur MJ, et al. The plasminogen-activating system in hepatic stellate cells[J]. Hepatology,1996,24:1172-1178.
[116]高春芳,印彤,王皓,等.细胞因子对小鼠a2(Ⅰ)型前胶原基因启动子活性影响的研究[J].中国免疫学杂志,1999,15(7)：296-198.
[117]Friedman S L. The cellular basis of hepatic fibrosis[J]. Mechanisms and treatment strategies. N Engl J Med,1993,328:1828.
[118]钱英.病毒性肝炎的研究[J].北京中医学院学报,1987,(5)：1.
[119]钱英,俞森山.中医肝病研究近况[J].中医杂志,1994,35(12)：750-751.
[120]陈宝明.柴胡鳖甲汤的应用[J].基层医学论坛,2005,9(9)：835,850.
[1]唐世利,刘其政,王艳妮.化瘀软肝汤治疗肝纤维化70例[J].陕西中医, 2002,23(7)：588-589.
[2]茹清静,唐智敏,张振鄂,等.血府逐瘀汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床观察[J].中国中西医结合杂志,2004,24(11)：983-985.
[3]潘志恒,程木华,李林,等.大黄蛰虫丸抗肝纤维化作用的临床研究[J].中国中西医结合消化杂志,2003,11(4)：212-214.
[4]徐乾,朱平,张斌,等.大黄[庶虫]虫丸抗肝纤维化临床疗效观察[J].时珍国医国药,2006,17(5)：808-809.
[5]邵先志.丹参注射液抗肝纤维化的疗效观察[J].湖北中医杂志,2001,23(3)：29.
[6]裘东霞,郑黎明.扶正化瘀治疗小儿非酒精性脂肪肝肝纤维化20例[J].现代中西医结合杂志,2009,18(35)：4392-4393.
[7]张爱国张华平刘继花,等.肝络通煎剂治疗幔性乙型肝炎肝纤维化120例[J].光明中医,2009, (12)：2293-2294.
[8]尹珊珊,王宝恩,王泰龄,等.复方861治疗慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化的临床研究[J].中华肝脏病杂志,2004,12(8)：467-470.
[9]王颖.复方丹参滴丸配合黄芪注射液抗肝纤维化作用的临床观察[J].湖北中医杂志, 2006,28(7)：14-15.
[10]黄建生.复方丹参滴丸加黄芪对乙肝肝硬化肝纤维化指标的影响[J].湖南中医杂志,2006,22(3)：17-18.
[11]喻长远,杨四成,徐学云,等.甲芪肝纤颗粒治疗乙型肝炎肝纤维化的临床研究[J].湖南中医学院学报,2003,23(3)：36-37.
[12]张健,刘玲,李长严,等.复方鳖甲软肝片对慢性肝炎患者肝纤维化水平的影响[J].中国中西医结合消化杂志,2005,13(5)：324-325.
[13]陈明,杨慧芳.鳖甲煎丸联合大黄[庶虫]丸抗肝纤维化的临床研究[J].实用中西医结合临床,2006,6(2)：1-2.
[14]程志文,潘泰川.肝病5号胶囊治疗肝炎肝纤维化的临床研究[J].中西医结合肝病杂志,2005,15(4)：206-208.
[15]李丕慈.安络化纤丸抗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效探讨[J].实用中西医结合临床,2005,5(4)：23-24.
[16]袁喆.安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床疗效观察[J].传染病信息,2006,19(2)：87.
[17]吴嘉赓,李凫坚,张立煌.疏肝健脾活血法治疗乙型肝炎肝纤维化的研究[J].中国中西医结合杂志,1994,14(12)：744-745.
[18]付跃娟.荣肝汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化52例[J].中西医结合肝病杂志,2004,14(1)：56.
[19]文彬,贺松其,罗显荣,等.清香散治疗湿热型慢性乙型肝炎肝纤维化临床研究[J].上海中医药杂志,2008,42(7)：36-38.
[20]张晓斌.柔肝补肾健脾活血法治疗肝纤维化72例分析[J].实用中医内科杂志,2003,17(5)：406-407.
[21]钟凤英,常伟宏,黎晓武,等.软肝益肾汤治疗肝炎肝硬化100例[J].现代中西医结合杂志,2004,13(1)：40-41.
[22]李爽,周康年,陈锡美.胡黄连苦苷Ⅱ抗大鼠肝纤维化的作用研究[J].胃肠病学,2009,14(9)：526-531.
[23]张荣华,周子成,洪多伦,等.三七抗肝纤维化的实验研究[J].第三军医大学学报,2000,22(4)：307-309.
[24]韩晓静,苏珍枝.大黄蛰虫丸抗实验性大鼠肝纤维化的作用机制[J].医药产业资讯,2006,3(8)：28-29.
[25]贺松其,文彬,吕志平,等.鳖甲煎丸对肝纤维化模型大鼠转化生长因子β1的影响[J].中国中西医结合消化杂志,2006,14(1)：11-13.
[26]贺松其,文彬,陈育尧,等.鳖甲煎丸对肝纤维化模型大鼠结缔组织生长因子的影响[J].辽宁中医杂志,2005,32(12)：1334-1335.
[27]张晓丽.桂枝茯苓丸防治肝纤维化的实验研究[J].湖北中医学院学报,2005,7(1)：16-18.
[28]苏全武,李道本,朱佑明.加味复元活血汤防治大鼠肝纤维化研究[J].中国中西医结合消化杂志,2005,13(1)：45-48.
[29]张保伟,李爱峰,赵志敏.乌梅丸对免疫损伤性肝纤维化大鼠肝组织病理形态的影响[J].河南中医,2006,26(5)：23-25.
[30]徐测梁,王齐国.柴胡疏肝煎剂对肝纤维化大鼠细胞因子的影响[J].新疆中医药,2009, (6)：31-34.
[31]彭霞,袁松华,冯艳玲,等.肝片治疗免疫性肝纤维化大鼠肝细胞质膜蛋白质组分的变化[J].实用肝脏病杂志,2009,12(6)：407-410,438.
[32]陆雄,刘平,等扶正化瘀方促进二甲基亚硝胺肝纤维化大鼠肝窦毛细血管化逆转作用的实验研究[J].中医杂志,2003,44(2)：136-139.
[33]李召忠,王啸,隋在云,等.血隆冲剂抗肝纤维化的临床与实验研究[J].中国中西医结合杂志,2001,21(11)：813-815.
[34]刘平,胡义杨,徐列明,等.扶正化瘀319方抗大鼠肝纤维化的研究[J].中国实验方剂学杂志,1997,3(4)：20.
[35]刘成海,王晓玲,刘平,等.扶正化瘀319方药物血清对肝星状细胞I型胶原及TGF-β表达的影响[J].中国中西医结合杂志,1999,19(7)：412.
[36]范宗滂,蔡慧芬,吴建成,等.中药补肾、养阴方抗肝纤维化的实验研究[J].江苏医药,1989(5)：234-235.
[37]齐洪军,胡曼菁,王长松,等.“祛瘀化痰汤”抗大鼠肝纤维化的作用及其机制[J].江苏中医药杂志,2003,24(7)：55-57.
[38]龙爱华,陈瑾,王树槐.抑肝健脾复方抗大鼠肝纤维化的实验研究[J].中西医结合肝病杂志,2002,12(1)：23-25.
[39]于世瀛,贲长恩,杨美娟,等.清热利湿方药抗肝纤维化的形态学和免疫组织化学定量研究[J].北京中医药大学学报,1997,20(1)：28-30.
[40]谭春雨,谭善忠,蒋健,等.扶正化瘀方对肝纤维化大鼠肝脏明胶酶、TIMP-2和星状细胞凋亡的影响[J].上海中医药大学学报,2003,17(4)：40-44.
[41]刘莺,刘平,王磊.扶正化瘀方对肝纤维化大鼠不同病理阶段肝组织蛋白质组变化的影响[J].中华肝脏病杂志,2006,14(6)：422-425.
[42]申凤俊,朱跃科,阴赪宏.二甲基亚硝胺肝纤维化模型血管紧张素Ⅱ 1型受体mRNA表达及复方861的干预作用[J].世界感染杂志,2003,3(6)：479-481.
[43]张国梁,戴敏,许钒,等.软肝饮对免疫性肝纤维化大鼠细胞因子及肝细胞超微结构的影响[J].中医杂志,2006,47(3)：219-221.