肿瘤转移中的淋巴细胞拟态
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摘要
目的:研究淋巴细胞特异性转录因子Aiolos在促进实体肿瘤细胞实现远端转移过程中的作用,探讨淋巴细胞拟态对实体肿瘤远端转移的影响。方法:利用免疫组化实验研究临床肿瘤标本中Aiolos的表达水平并分析其与患者生存期间的相关性;利用Microarray实验分析肿瘤细胞过表达Aiolos后基因表达谱的变化;利用Adhension Assay、Cell-Death ELISA和MCF10A三维培养等实验检测Aiolos对肿瘤细胞的粘附能力和失巢凋亡抵抗能力的影响;利用小鼠模型实验证明Aiolos表达在肿瘤细胞发生远端转移过程中的作用;利用Single Cell RT-PCR等实验探讨Aiolos表达与失巢凋亡途径关键蛋白p66Shc表达间的负相关性;利用Luciferase Assay、Ch IP、EMSA和3C等实验阐明Aiolos抑制p66Shc表达的表观遗传机制。结果:研究发现Aiolos在多种实体肿瘤细胞中存在异位表达,且Aiolos的高表达预示着肿瘤病人较短的存活期。并且肿瘤细胞中过表达Aiolos能够导致一系列细胞粘附相关蛋白的表达下调,从而破坏肿瘤细胞-细胞间连接、肿瘤细胞-胞外基质间粘附,促进肿瘤细胞从表皮细胞片层结构中游离,并通过破坏失巢凋亡关键蛋白p66Shc基因染色质高级结构来抑制p66Shc基因转录,使得游离的肿瘤细胞产生失巢凋亡抵抗,最终促进肿瘤细胞发生远端转移。结论:Aiolos是生理状态下仅表达于淋巴细胞的转录因子,它的功能是促进B淋巴细胞离开中枢免疫器官(骨髓),分散至外周血。本研究提出实体肿瘤细胞可以通过"co-opt"淋巴细胞转录调控途径,获得淋巴细胞的某些特性(如失巢凋亡抵抗等),通过淋巴细胞拟态促进肿瘤的远端转移。本研究将调控实体肿瘤转移的转录调控机制与淋巴细胞发育的转录调控机制联系起来,探讨了淋巴细胞拟态在肿瘤转移中的作用。
引文