唑类药物通过麦角甾醇合成中间代谢产物激活粗糙脉孢菌药物外排泵CDR-4
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- 论文作者：胡成成 ; 周密 ; 孙宪昀 ; 李少杰
- 年：2016
- 作者机构：中国科学院微生物研究所真菌学国家重点实验室;中国科学院大学;
- 论文关键词：外排泵 ; 麦角甾醇 ; 表达调控 ; 耐药性
- 会议召开时间：2016-08-19
- 会议录名称：中国菌物学会2016年学术年会论文摘要集
- 英文会议录名称：Abstracts of 2016 Mycological Society of China Annual Meeting
- 语种：中文
- 分类号：R96
- 学会代码：ZGVL
- 会议名称：中国菌物学会2016年学术年会
- 会议地点：中国福建福州
- 主办单位：中国菌物学会
- 学会名称：中国菌物学会
- 页数：1
- 文件大小：685k
- 原文格式：D
- 会议级别：全国
摘要
耐药性问题是困扰病原真菌防控的一大难题,而适应性转录响应则是耐药性获得的前期基础。为了适应唑类药物这样一种广泛使用的麦角甾醇合成抑制剂类抗真菌药物,真菌会从转录水平上激活药物外排泵基因来减少药物的胞内积累。但目前,关于唑类如何激活药物外排泵仍不是很清楚,存在药物本身激活和药物作用效果激活等多种假设。我们的实验发现,在粗糙脉孢菌这一相对简单的模式真菌中,主要的唑类药物外排泵CDR-4对麦角甾醇合成抑制剂酮康唑和阿莫洛芬均有响应但对特比萘芬无响应。进一步通过对唑类药物靶点ERG-11进行基因沉默及阿莫洛芬靶点ERG-2进行基因敲除我们发现,CDR-4对酮康唑及阿莫洛芬的响应在于这两种药物对麦角甾醇合成的抑制。但是,这一响应和麦角甾醇的减少无关,说明是甾醇合成中间代谢产物的积累导致。同时,不同的中间代谢产物的积累而非麦角甾醇的减少也会导致麦角甾醇合成基因的不同转录响应,说明脉孢菌中麦角甾醇的合成存在着针对特定积累产物的精细调控。协同用药或是突变株中进行用药的基因表达趋势显示不同代谢产物之间有一定覆盖效果,也进一步支持中间代谢产物响应说这一观点。综上所述,我们的研究从分子水平上明确了唑类药物对外排泵的激活在于麦角甾醇合成中间代谢产物的积累,同时也揭示了不同中间产物存在的差异效应。
引文
Bammert GF,Fostel JM,2000.Genome-wide expression patterns in Saccharomyces cerevisiae:comparison of drug treatments and genetic alterations affecting biosynthesis of ergosterol.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44(5):1255-1265.
Cowen LE,Sanglard D,Howard SJ,Rogers PD,Perlin DS,2014.Mechanisms of antifungal drug resistance.Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 5(7):a019752.
Paul S,Moye-Rowley S,2014.Multidrug resistance in fungi:Regulation of transporter-encoding gene expression.Frontiers in Physiology 5:143.
Sun X,Wang W,Wang K,Yu X,Liu J,Zhou F,Xie B,Li S,2013.Sterol C-22 desaturase ERG5 mediates the sensitivity to antifungal azoles in Neurospora crassa and Fusarium verticillioides.Frontiers in Microbiology 4:127.
Zhang Y,Zhang Z,Zhang X,Zhang H,Sun X,Hu C,Li S,2012.CDR4 is the major contributor to azole resistance among four Pdr5p-like ABC transporters in Neurospora crassa.Fungal Biology 116(7):848-854.
Cowen LE,Sanglard D,Howard SJ,Rogers PD,Perlin DS,2014.Mechanisms of antifungal drug resistance.Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 5(7):a019752.
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Zhang Y,Zhang Z,Zhang X,Zhang H,Sun X,Hu C,Li S,2012.CDR4 is the major contributor to azole resistance among four Pdr5p-like ABC transporters in Neurospora crassa.Fungal Biology 116(7):848-854.