抗CD47单抗在肿瘤免疫治疗中的作用
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摘要
CD47分子是一种广泛表达于细胞膜表面的跨膜糖蛋白。CD47分子的配体为信号调节蛋白α链(signal regulatory proteinα,SIRPα),主要表达于吞噬细胞如巨噬细胞、树突状细胞表面。研究发现,包括急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、膀胱癌、乳腺癌在内的多种肿瘤细胞表面高表达CD47分子,并通过与巨噬细胞表面SIRPα的相互作用抑制巨噬细胞的吞噬作用,逃逸机体的免疫监视作用并进一步促进肿瘤细胞的浸润和转移。近年的研究表明,肿瘤细胞表面的CD47分子表达水平增高是临床不良预后因素之一。Koichi Sakakura等的研究工作表明头颈部鳞癌组织中CD47分子表达增高与患者总生存期呈负相关。Hui Zhao等的研究发现人非小细胞肺癌组织中CD47分子表达水平与临床分期、淋巴转移和远端转移相关,并且通过激活下游Cdc42信号通路促进肿瘤转移。因此,CD47分子成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。抗CD47单抗可通过多种途径清除肿瘤细胞:1)抗CD47单抗通过阻断CD47与SIRPα间的相互作用来促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞,并且这一作用不依赖于Fc受体介导的抗体杀伤作用;2)抗CD47单抗通过Fc受体依赖的ADCC、CDC途径清除肿瘤细胞;3)抗CD47单抗可直接诱导肿瘤细胞凋亡;4)促进DC细胞吞噬肿瘤细胞,进一步向CTL细胞提呈肿瘤抗原,激活适应性免疫应答。Xiaojuan Liu等的研究发现在肿瘤组织内注射CD47单抗后,肿瘤微环境中的DC(而不是巨噬细胞)激活T细胞的作用显著增加,并且这种作用是由DC中I型IFN信号通路介导的。CD47单抗可选择性杀伤肿瘤细胞,而对大多数正常组织细胞没有毒性作用,这可能与肿瘤细胞表面表达钙网织蛋白有关。尽管如此,抗CD47单抗对造血系统的毒性作用仍是限制其临床应用的主要问题。如何提高针对CD47分子的药物对肿瘤细胞的靶向性有待进一步深入研究。
引文