川芎嗪干预急性白血病多药耐药相关蛋白基因表达研究
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摘要
化疗是急性白血病主要治疗方法之一。但在化疗过程中发生的白血病多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)极大影响了临床治疗效果。尽管逆转白血病多药耐药的研究已进行了近半个世纪，可到目前为止，实验室内能够逆转多药耐药的活性物质或药物，因其存在着严重的毒副反应，使临床应用受到了限制。据此可以认为，白血病的多药耐药目前临床尚无理想的解决方法。通过近些年的实验研究证明，中药在逆转白血病多药耐药性方面具有潜在的研究价值，并随着研究的深入，中药将会在提高化疗效果以及克服白血病多药耐药的理论与临床研究中发挥越来越重要的作用。
根据急性白血病中医病因病机特点及舌、脉、症等表现，将急性白血病分为气阴两虚、毒热炽盛、癥瘕血瘀三种中医证候类型，并观察了中医证候类型与MRP（肿瘤细胞多药耐药性的重要标志）表达及临床疗效的关系。结果表明，急性白血病MRP阳性表达率以癥瘕血瘀证候为最高，气阴两虚证候及毒热炽盛证候MRP阳性表达率相对较低，且在MRP表达阳性的急性白血病患者构成比中以癥瘕血瘀证候为最高。通过观察，我们发现急性白血病中医证候类型与临床缓解率亦有一定关系，即癥瘕血瘀证候的急性白血病与气阴两虚证候及毒热炽盛证候相比临床疗效最差，临床缓解率最低。这与癥瘕血瘀证候型急性白血病MRP阳性表达率相对较高的结论一致。
川芎嗪作为活血化瘀的中药制剂已用于临床多年，其在治疗心脑血管病以及其他慢性疾病中发挥了积极作用。我们根据相关文献报道，结合白血病血瘀内阻的临床特征以及课题组既往开展的基础研究成果，首次将川芎嗪作为急性白血病多药耐药逆转剂应用于临床，通过与化疗药物伍用，观察临床疗效，探索其作为白血病多药耐药逆转剂临床使用的可行性。研究结果表明，川芎嗪可降低MRP表达，部分逆转MRP阳性表达，能明显改善中医症状，降低急性白血病患者骨髓白血病细胞百分比。但因观察病例数太少，对临床完全缓解率的影响尚无明显统计学价值，需积累病例进一步研究。
本研究发现，中医证候类型与急性白血病患者MRP表达及临床疗效有一定关系，癥瘕血瘀证候型急性白血病MRP阳性表达率高，临床完全缓解率低，疗效差。对于MRP表达阳性的急性白血病患者，在常规应用化疗药物同时，加用川芎嗪治疗可部分逆转MRP阳性表达，降低MRP高表达与患者骨髓白血病细胞百分比，可部分逆转急性白血病多药耐药性，具有一定临床应用前景。
Chemotherapy is one of the major treatments for acute leukemia. Nevertheless, during the process of chemotherapy, multi-drug resistance (MDR) critically influences the clinical effects. There is still no ideal solution to this problem, at present. Researches in recent years show that traditional Chinese medicine has played an important role in overcoming MDR and improving the clinical effects of chemotherapy.
According to the distinctive Chinese medicine pathogens and pathogenesis and the different manifestations of the tongue, pulse and symptoms, acute leukemia is differentiated into three TCM syndromes, namely: the qi and yin deficiency, the heat toxin flourishing, and the accumulation and stagnation of blood. Our research mainly observes the relationship among TCM syndromes, MRP (Multi-drug resistance associated protein), and clinical curative effects. The results prove that the accumulation and stagnation of blood syndrome has the highest rate of MRP positive expression in acute leukemia. At the same time, we found out that there is a close relation between the Chinese medicine syndromes and the clinical remission rate. The accumulation and stagnation of blood syndrome show the poorest curative effects and has the lowest clinical remission rate, which is consistent with its high rate of MRP positive expression.
Ligustrazine is a commonly used drug for cardio and cerebrovascular diseases. We first used this drug clinically to counteract the MDR in treatment of acute leukemia. In our research, ligustrazine was combined with different other drugs used in chemotherapy to see its MDR counteracting effects. Results prove that ligustrazine can minimize the risk of MRP expression, even partially invert the positive expression of MRP. It is also effective in improving symptoms and decreasing the percentage of leukemia cells in the bone marrow of patients with acute leukemia. All these show that ligustrazine is a prospective drug for future clinical use.
根据急性白血病中医病因病机特点及舌、脉、症等表现，将急性白血病分为气阴两虚、毒热炽盛、癥瘕血瘀三种中医证候类型，并观察了中医证候类型与MRP（肿瘤细胞多药耐药性的重要标志）表达及临床疗效的关系。结果表明，急性白血病MRP阳性表达率以癥瘕血瘀证候为最高，气阴两虚证候及毒热炽盛证候MRP阳性表达率相对较低，且在MRP表达阳性的急性白血病患者构成比中以癥瘕血瘀证候为最高。通过观察，我们发现急性白血病中医证候类型与临床缓解率亦有一定关系，即癥瘕血瘀证候的急性白血病与气阴两虚证候及毒热炽盛证候相比临床疗效最差，临床缓解率最低。这与癥瘕血瘀证候型急性白血病MRP阳性表达率相对较高的结论一致。
川芎嗪作为活血化瘀的中药制剂已用于临床多年，其在治疗心脑血管病以及其他慢性疾病中发挥了积极作用。我们根据相关文献报道，结合白血病血瘀内阻的临床特征以及课题组既往开展的基础研究成果，首次将川芎嗪作为急性白血病多药耐药逆转剂应用于临床，通过与化疗药物伍用，观察临床疗效，探索其作为白血病多药耐药逆转剂临床使用的可行性。研究结果表明，川芎嗪可降低MRP表达，部分逆转MRP阳性表达，能明显改善中医症状，降低急性白血病患者骨髓白血病细胞百分比。但因观察病例数太少，对临床完全缓解率的影响尚无明显统计学价值，需积累病例进一步研究。
本研究发现，中医证候类型与急性白血病患者MRP表达及临床疗效有一定关系，癥瘕血瘀证候型急性白血病MRP阳性表达率高，临床完全缓解率低，疗效差。对于MRP表达阳性的急性白血病患者，在常规应用化疗药物同时，加用川芎嗪治疗可部分逆转MRP阳性表达，降低MRP高表达与患者骨髓白血病细胞百分比，可部分逆转急性白血病多药耐药性，具有一定临床应用前景。
Chemotherapy is one of the major treatments for acute leukemia. Nevertheless, during the process of chemotherapy, multi-drug resistance (MDR) critically influences the clinical effects. There is still no ideal solution to this problem, at present. Researches in recent years show that traditional Chinese medicine has played an important role in overcoming MDR and improving the clinical effects of chemotherapy.
According to the distinctive Chinese medicine pathogens and pathogenesis and the different manifestations of the tongue, pulse and symptoms, acute leukemia is differentiated into three TCM syndromes, namely: the qi and yin deficiency, the heat toxin flourishing, and the accumulation and stagnation of blood. Our research mainly observes the relationship among TCM syndromes, MRP (Multi-drug resistance associated protein), and clinical curative effects. The results prove that the accumulation and stagnation of blood syndrome has the highest rate of MRP positive expression in acute leukemia. At the same time, we found out that there is a close relation between the Chinese medicine syndromes and the clinical remission rate. The accumulation and stagnation of blood syndrome show the poorest curative effects and has the lowest clinical remission rate, which is consistent with its high rate of MRP positive expression.
Ligustrazine is a commonly used drug for cardio and cerebrovascular diseases. We first used this drug clinically to counteract the MDR in treatment of acute leukemia. In our research, ligustrazine was combined with different other drugs used in chemotherapy to see its MDR counteracting effects. Results prove that ligustrazine can minimize the risk of MRP expression, even partially invert the positive expression of MRP. It is also effective in improving symptoms and decreasing the percentage of leukemia cells in the bone marrow of patients with acute leukemia. All these show that ligustrazine is a prospective drug for future clinical use.
引文
1 陈可冀. 川芎嗪的化学、药理与临床应用. 北京：人民卫生出版社，1999. 2～3
2 王首善.中药川芎化学成分及其生理活性研究的回顾与展望. 医药工业，1988，19（12）：553
3 郭顺根，牛建昭，贲长恩，等. 3H-川芎嗪在动物体内分布的放射自显影研究. 中国医药学报，1989，4（8）：17
4 黄志力，桂常青，孙瑞元. 盐酸川芎嗪在大鼠体内的分布. 中国药理学通报，1994，10（4）：297
5 黄志力，周聘，伍必英，等. 盐酸川芎嗪注射在大鼠体内的分布. 中国药理学与毒理学杂志，1990，4（3）：230
6 郭顺根，贲长恩，牛建昭，等. 3H-川芎嗪在动物体内分布与排泄的定量研究. 中国医药学报，1989，4（4）：22
7刘晓勤，楼雅卿，陈清棠. 正常人及缺血性脑血管病病人的盐酸川芎嗪临床药代动力学研究. 中国临床药理学杂志，1991，7（1）：32
8 蔡伟，董善年，楼雅卿. 正常人口服磷酸川芎嗪的药代动力学研究. 药学学报，1989，24（12）：881
9 陈欣，董善年. 川芎嗪在兔体内代谢产物的研究. 药学学报，1996，31（8）：617
10 叶云鹏，王世真，江骥. 人体尿中川芎嗪代谢产物的研究. 中国医学科学院学报，1996，18（4）：288
11 徐汝明摘译. 来自川芎的钙拮抗剂四甲基吡嗪（英）. 国外医药（植物药分册），1997，12（5）：221
12 文允镒，许顺滨，杨守礼. 川芎嗪及丹参对正常及高血压大鼠动脉平滑肌Ca2+内流的动力学影响. 中国医学科学院学报，1988，10（6）：420
13 常立功，岳屹立，周洪伟，等. 川芎嗪活血化瘀与微血管血液动力学变化. 中国医科大学学报，1992，21（2）：117
14 丁克宏，梁念慈. 川芎嗪对血小板中肌醇磷酸和20K蛋白质磷酸化的抑制作用. 中国药理学通报，1992，8（5）：377
15 姜国辉，王世真，江骥，等. 氚代川芎嗪与川芎嗪药理作用比较（一）抗血栓及抗血小板作用. 中国药理学通报，1996，12（2）：133
16 王志华，张国元，王华梁. 川芎嗪对兔主动脉粥样硬化及血脂和血浆ET-1影响的实验研究. 解放军医学杂志，1995，20（4）：285
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18 王刚，唐启盛，朱跃岚，等. 川芎嗪对实验性豚鼠肺气肿的防治作用. 中西医结合杂志，1990，10（4）：227
19 侯连兵，张中一，石兴华，等. 川芎嗪和多巴胺对兔肾血流量的影响及利尿作用的比较性研究. 中国药理学通报，1992，8（4）：296
20 郭传勇，李定国，田字彬，等. 丹参及川芎嗪对人成纤维细胞DNA和胶原合成的影响. 上海第二医科大学学报，1996，16（3）：217
21 张连元，张之玮，董淑云，等. 川芎嗪对创伤家兔的抗脂质过氧化作用. 现代应用药学，1995，12（3）：4
22 刘锦蓉，张文安，叶松柏. 川芎嗪对小鼠脾淋巴细胞增殖反应的影响. 华西医科大学报，1995，26（2）：177
23 刘锦蓉，叶松柏. 川芎嗪抗肿瘤转移作用及其机理. 中国药理学及毒理学杂志，1993，7（2）：149
24 胡艳平，刘健，王庆瑞，等. 川芎嗪和维拉帕米纠正阿霉素对小鼠艾氏腹水癌的抗药性. 药学学报，1993，28（1）：75
25 陈孟勤，王质良，龚明萃，等. 川芎嗪对心血管系统作用的实验研究. 基础医学与临床，1991，11（6）：35
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27 王东娜，谢芳，马兰. 川芎嗪治疗偏头痛45例. 河北中医，1996，18（4）：27
28 柳玉婷. 中西医结合治疗闭塞性动脉硬化69例报告. 医学研究通讯，1992，21（1）：7
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30 李晶. 活血化瘀法在急性心肌梗死中的辨证应用. 实用中西医结合杂志，1993，6（7）：413
31 郝汉章. 川芎嗪治疗高血压72例临床观察. 中原医刊，1993，20（5）：40
32 李玲玲，刘国树，温新华. 川芎嗪治疗急性左心功能不全疗效观察. 中西医结合实用临床急救，1995，2（2）：55
33 邵长荣，肖沪生，陈凤鸣，等. 川芎嗪静脉滴注治疗发作期支气管哮喘. 上海中医药杂志，1990，（8）：18
34 曲敬来，高雪，唐启盛，等. 弹性蛋白酶导致肺气虚血瘀的探讨和川芎嗪对其防治作用的基础与临床研究. 实用中西医结合杂志，1988，2（6）：329
35 郭娟，樊玉洁，寇勇. 大剂量川芎嗪治疗肺间质纤维化临床分析. 临床荟萃，1995，10（11）：504
36 吕循礼，段学忠，郭占军. 大剂量川芎嗪治疗肺心病急性发作期96例疗效观察. 实用中西医结合杂志，1991，4（5）：282
37 王伟，张燕平，安学东，等. 川芎嗪注射液治疗肺心病急性发作期的临床疗效观察. 江西中医药，1994，25（2）：26
38 张雷家，高松玲，牛峰海. 川芎嗪佐治小儿急性肺炎的疗效观察. 实用中西医结合杂志，1992，5（8）：456
39 王宝善，李若鸿. 川芎嗪治疗乙型肝炎高度黄疸的临床观察. 辽宁中医杂志，1997，24（12）：547
40 匡乃家，薛国梅. 川芎嗪联合丹参治疗失代偿期肝硬化48例疗效观察. 山东医药，1996，36（2）：24
41 梁国臻，张国义，赵建辉，等. 中西医结合治疗糖尿病坏疽20例. 中西医结合杂志，1990，10（3）：165
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22 刘锦蓉，张文安，叶松柏. 川芎嗪对小鼠脾淋巴细胞增殖反应的影响. 华西医科大学报，1995，26（2）：177
23 刘锦蓉，叶松柏. 川芎嗪抗肿瘤转移作用及其机理. 中国药理学及毒理学杂志，1993，7（2）：149
24 胡艳平，刘健，王庆瑞，等. 川芎嗪和维拉帕米纠正阿霉素对小鼠艾氏腹水癌的抗药性. 药学学报，1993，28（1）：75
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27 王东娜，谢芳，马兰. 川芎嗪治疗偏头痛45例. 河北中医，1996，18（4）：27
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35 郭娟，樊玉洁，寇勇. 大剂量川芎嗪治疗肺间质纤维化临床分析. 临床荟萃，1995，10（11）：504
36 吕循礼，段学忠，郭占军. 大剂量川芎嗪治疗肺心病急性发作期96例疗效观察. 实用中西医结合杂志，1991，4（5）：282
37 王伟，张燕平，安学东，等. 川芎嗪注射液治疗肺心病急性发作期的临床疗效观察. 江西中医药，1994，25（2）：26
38 张雷家，高松玲，牛峰海. 川芎嗪佐治小儿急性肺炎的疗效观察. 实用中西医结合杂志，1992，5（8）：456
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