复方五仁醇胶囊药效物质基础及作用机理研究
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摘要
中药复方是中药用药的主要形式，药效物质基础及作用机理是中药复方研究的核心，也是中药现代化的关键，其研究的相对滞后已经成为中药现代化的瓶颈问题，探讨中药复方药效物质基础及作用机理研究的方法学是当今学术界瞩目的焦点问题。
虽然中药复方成分众多，但只有那些吸收进入血液的成分或其代谢产物才有产生药效的可能。目前中药复方药效物质基础研究大部分停留在分步提取、药效追踪的体外水平，所确定的成分是否是药效的代表性成分尚待商榷。血清药理学、血清药化学以给动物或人服用药物后经过一段时间采血获得的含药血清为研究对象，不但简化了中药复杂体系，而且将两者结合起来研究，有助于真正阐明中药复方的药效物质基础及作用机理。但是，目前两者的研究进展极不平衡，血清药化学远落后于血清药理学，相结合的研究更少。
有鉴于此，我们选择临床治疗慢性肝炎疗效确切的复方制剂复方五仁醇胶囊(由五味子、三七、柴胡、叶下珠4味药组成，五味子为君药)为对象，对采用血清药理学与血清药化学相结合的方法研究中药复方药效物质基础及作用机理进行了探讨。
本课题研究以大鼠灌胃给药后制备的含药血清为入手点，一方面采用血清药化学方法，运用指纹图谱技术及多种检测手段对体外制剂所含成分及含药血清中的药源性成分进行定性定量分析，另一方面采用血清药理学方法，以CCL_4诱导的原代培养大鼠肝细胞损伤模型对含药血清进行体外药效试验及作用机理研究，最后通过谱效关系分析初步阐明了该制剂保肝作用的药效物质基础，并将体外化合物按血清中的含量加入空白血清与含药血清作药效比较，对研究结果进行了初步验证。
论文分文献综述和实验研究两大部分。
文献综述部分引用文献145篇，对中药复方药效物质基础研究的一般思路与方法及中药血清药理学、血清药化学的研究现状进行了综述，并对本课题研究的思路与方法作了简要说明。
实验研究部分包括以下4个方面：
1、制剂成分的定性定量分析研究
采用指纹图谱技术及多种检测手段，对复方五仁醇胶囊体外制剂所合成分进行了全面的定性定量分析，为含药血清中药源性成分分析奠定了基础。制剂HPLC指纹图谱标定共有峰26个，原料药材与制剂指纹图谱相关性分析结果表明，26个共有峰均可在原料药材色谱图中予以指认，1号峰来源于五味子和叶下珠，3号峰、4号峰来源于三七，其余23个峰均来源于五味子。采用HPLC-DAD检测，通过色谱峰保留时间和光谱图两方面与对照品比对，26个共有峰中的7个分别被鉴定为人参皂苷Rg_1、人参皂苷Rb_1、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素和五味子乙素，通过与文献图谱比对，推测另外3个成分可能为戈米辛J、戈米辛N和五味子丙素。采用HPLC-ELSD重点对皂苷类成分进行了检测，检测到制剂中除人参皂苷Rg_1和Rb_1外，还含有三七皂苷R_1，但未检测到柴胡皂苷。进一步采用灵敏度更高的UPLC-MS／MS分别对木脂素类和皂苷类成分进行检测，证实了制剂中戈米辛J、戈米辛N和五味子丙素的存在，并检测到了柴胡皂苷d。在以上分析基础上，分别建立了HPLC-UV同时测定制剂中5种木脂素类成分含量和HPLC-ELSD同时测定3种皂苷类成分含量的方法，并分别对10批制剂进行了含量测定。
2、血清药理学研究
首先建立了CCL_4诱导的原代培养大鼠肝细胞损伤模型，并以含药血清对损伤肝细胞增值(MTT法)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)泄漏的影响两个指标，结合相关成分的含量测定，分别采用单因素考察、多因素的正交试验，优选了含药血清的制备方法，并确定了体系中血清添加量。考察给药形式、剂量、动物是否造模、给药方案、采血时间、取血成分(血清或血浆)、体系中含药血清浓度等因素对含药血清药效及相关成分含量的影响，结果显示，每天以成人等效剂量10倍的该制剂甲醇提取物间隔8小时分两次给正常大鼠灌胃给药，连续3天，末次给药后2小时采血制备含药血清比较合理，体系中加入10％该条件下制备的含药血清能明显提高损伤肝细胞的增值能力、降低细胞ALT泄漏。在此基础上，通过测定含药血清对损伤肝细胞MDA含量和SOD活性的影响，采用DAPI染色荧光显微镜观察细胞核形态、透射电子显微镜观察细胞超微结构、Annexin v-FITC／PI双染色流式细胞仪定量检测细胞凋亡率，分别从抗氧化和抑制细胞凋亡两个方面探讨了复方五仁醇胶囊保肝作用的机理，结果表明，该制剂含药血清具有明显的抗氧化和抑制细胞凋亡作用。
3、血清药化学研究
采用指纹图谱技术及多种检测手段，对含药血清中药源性成分进行了定性定量分析。含药血清HPLC指纹图谱标定了10批含药血清中代表给药后血液中产生的药源性成分的共有峰13个，与相同条件下测定的体外制剂指纹图谱比较，发现其中8个为制剂原形成分，5个为代谢产物。采用HPLC-DAD检测，通过色谱峰保留时间和光谱图两方面与对照品比对，8个原形成分中的7个分别被鉴定为五味子醇甲、五味子醇乙、五味子甲素、五味子乙素、戈米辛J、戈米辛N和五味子丙素，5个代谢产物中的1个光谱图与五味子醇甲相似，3个与五味子醇乙相似，所有13个成分色谱峰的光谱图均具有联苯环辛烯类木脂素的吸收特征。进一步采用UPLC-MS／MS分别对木脂素类和皂苷类成分进行检测，发现含药血清除以上13成分外还含有五味子酯甲和人参皂苷Rb_1。在以上分析基础上，采用HPLC测定了含药血清中五味子醇甲、五味子醇乙、五味子甲素和五味子乙素4种木脂素类成分的含量，测定并比较了含药血清和含药血浆中五味子醇甲、五味子乙素的含量差异，结果表明，各批含药血清中木脂素类成分含量存在一定差异，但各个成分的含量变化之间存在群体相关性，血浆中药源性成分的含量高于血清。
4、谱效结合分析药效物质基础及结果验证
分别制备复方五仁醇胶囊及五味子、三七、柴胡、叶下珠4味药的阴性制剂和单味制剂含药血清，一方面对获得的9组含药血清按指纹图谱条件进行了HPLC测定，另一方面考察了它们对CCL_4诱导的损伤肝细胞的增值(MTT法)及ALT泄漏的影响。HPLC图谱显示，单味五味子及三七、柴胡、叶下珠阴性制剂含药血清中均检测到了大鼠灌服全方制剂后血液中产生的13个药源性成分，而五味子阴性制剂及单味三七、柴胡、叶下珠含药血清中均未检测到药源性成分；药效研究显示，全方、单味五味子及三七、柴胡、叶下珠阴性制剂含药血清对肝细胞损伤均具有明显的保护作用，而单味三七、柴胡、叶下珠含药血清及五味子阴性制剂含药血清作用不明显，且单味五味子与全方制剂含药血清组之间药效无显著差异。谱效之间具有很好的相关性。提示复方五仁醇胶囊保肝作用的药效物质基础主要来自君药五味子所含有的木脂素类成分。为了对该结果进行初步验证，参照含量测定结果将五味子醇甲、五味子醇乙、五味子甲素和五味子乙素4种木脂素类化合物加入空白血清，与全方制剂及单味五味子制剂含药血清进行了药效比较。结果显示，加入对照品的空白血清具有一定的保护肝细胞作用，但总体效果不如全方制剂含药血清，一定程度上也不如单味五味子制剂含药血清，其主要原因可能是加入空白血清的对照品的品种数远少于含药血清所含的药源性成分数，但本次验证试验对采用血清药理学与血清药化学相结合研究中药复方药效物质基础具有方法学借鉴意义。
Chinese complex prescription(CCP) is the main modality medication of traditionalChinese medicine(TCM). The therapeutic basis and effective mechanisms is the core ofstudies on CCP and also the key to the modernization of TCM. The relative lag of study onthe therapeutic basis and effective mechanisms of CCP has become the choke point inmodernization of TCM. So, probing into the methodology for the study on therapeutic basisand effective mechanisms of CCP is now the focus in academic circles.
There are numerous constituents in CCP, but only the ones or their metabolitesabsorbed into blood have the chances to exert pharmaceutical potency. Nowadays, amajority of studies on therapeutic basis of CCP have been limited to be at in vitro level,such as fractional extraction and tracing of pharmaceutical potency, the effectiveconstituents confirmed by this way are questionable. Taking the human or animal serumafter oral administration of drug as the object, studies by pharmacology(SP) and serumpharmaceutical chemistry(SPC) can simplify the complicated system of CCP. Furthermore,binding SP to SPC is helpful to illuminate the therapeutic basis and effective mechanisms ofCCP actually. But nowadays, the study on SPC fall behind on SP, and combined study iseven less.
In view of this, we took Compound Wurenchun Capsules(CWC) as an object to probeinto the methodology of study on therapeutic basis and effective mechanisms of CCP basedon combination SP with SPC. CWC is a Chinese medicine preparation used to treat chronichepatitis and possesses an exactly therapeutic effect. It was composed of FructusSchisandrae Chinensis, Radix et rhizoma notoginseng, Radix bupleuri, and Phyllanthusurinaria, with Fructus Schisandrae Chinensis being main constituent.
The research of this subject proceeded with the rat serum obtained after oraladministration of CWC (serum containing CWC). On the one hand, the constituents inCWC and drug-induced ones in blood were analysed qualitatively and quantitatively by fingerprint technology and by using many detecting means. On the other hand, we acted onmodel of CCL_4-induced injury of primary culture hepatocyte, the pharmacological action ofserum containing drug and its effective mechanisms were evaluated. Finally, the therapeuticbasis of CWC in protecting liver was illuminated roughly by means of "profile-effect"analysis. The result was validated primitively by comparing blank serum to whichcompounds were added in vitro based on concentration in serum with the serum obtainedafter oral administration of CWC for pharmacological effect.
There are two parts in this dissertation, literature summarization and experimentalresearch.
In part 1,145 references were cited and general thoughts and methods of studies on thetherapeutic basis of CCP, as well as the current status of studies on SP and SPC weresummarized. In addition, the thoughts and methods of this subject were narrated briefly.
In part 2, there are 4 aspects of experimental research as follows:
1、Qualitative analysis and quantitative determination of the main constituents inCWC
By using fingerprint technology and many detecting instruments, the qualitative andquantitative analysis of the total constituents in CWC was accomplished. Thus foundationwas established for the analysis of drug-induced constituents in rat serum after oraladministration of this preparation. There were 26 common peaks in HPLC fingerprint ofCWC, and these 26 peaks were all affirmed by correlative analysis between fingerprint ofpreparation and its raw medical materials. Peak 1 was due to Fructus Schisandrae Chinensisand Phyllanthus urinaria also, peak 3 and 4 were due to Radix et rhizoma notoginseng.Other 23 ones were all due to Fructus Schisandrae Chinensis. By comparing the retentiontime and spectrograms of chromatographic peaks detected by HPLC-DAD with the ones ofreference substances, 7 constituents out of 26 ones were identified as ginsenoside Rg_1,ginsenoside Rb_1, schisandrin, schisandrol B, schisantherin, deoxyschisandrin, andschisandrin B, respectively. Other 3 ones were deduced tentatively as Gomisin J, Gomisin N,and schisandrin C by comparing the chromagram with the ones in reference literature.Notoginsenoside R_1, ginsenoside Rg_1 and ginsenoside Rb_1 were detected in CWC by usingHPLC-ELSD method, but saponins of Radix bupleuri hadn't been found yet. Lignans andsaponins were detected by UPLC-MS/MS respectively, and the existence of Gomisin J, Gomisin N, and schisandrin C in CWC was confirmed and saikosaponin d was alsoinspected in this preparation. Methods of HPLC-UV and HPLC-ELSD for simultaneousassaying of 5 lignans and 3 saponins were established on the base of analysis above,respectively, and the content of these constituents in 10 batches CWC were determined.
2、Studies on serum pharmacology of CWC
First of all, model of CCL_4-induced injury of primary culture hepatocyte wasestablished. By single-factor investigation and multiple-factor orthogonal experiment, withhepatocyte increment (assaying of MTT), alanine aminotransferase (ALT) in cell culturemedium and the content of correlated constituent in serum as pharmacological indices,screenings of the preparative method of serum containing drug was carried out and itssuitable concentration in culture system was confirmed. The impact of form of medication,dosage, using normal animal or model, dose schedule, time of hemospasia, using serum orplasma, and serum containing drug in culture system of different concentration onpharmacological effect and the content of related constituents were investigated, the resultsshowed that normal rats as the donator of serum, using methanolic extract of CWC, 10times equivalent dose for adults every day, intragastric administration twice a day of 8-hourinterval, keeping on 3 days, hemospasia after 2 hours of the last administration was thebetter preparative method of the serum containing drug. Adding 10％of this serum toculture system could elevate hepatocyte increment and depress ALT in cell culture mediumsignificantly. By measuring the content of malondialdehyde (MDA) and the activity ofsuperoxide dismutase (SOD) in cell culture medium, observing the shape of cell nucleusdyed by DAPI under fluorescence microscope and ultramicrostructure of cells undertransmission electron microscope, and determining the apoptosis rate of hepatocyte by flowcytometer after dyed with Annexin V-FITC/PI, the mechanism of protecting liver of CWCwas approached from antioxidation and repressing apoptosis respectively. The resultshowed that serum containing CWC could resist oxidation and restraint apoptosis ofhepatocyte evidently.
3、Studies on serum pharmaceutical chemistry of CWC
The qualitative and quantitative analysis of the main drug-induced constituents inblood was carried out by fingerprint technology and many detecting instruments. Therewere 13 common peaks in HPLC fingerprint of 10 batches serum containing CWC, which represented the drug-induced constituents in blood after oral administration of CWC. Bycomparing the chromagram of serum containing CWC with the one of this preparationdetected in the same condition, it was found that 8 constituents were the original form of thecompounds contained in CWC, and other 5 were metabolites. By comparing the retentiontime and spectrograms detected by HPLC-DAD with the ones of reference substances, 7constituents out of 8 original form ones were identified as schisandrin, schisandrol B,deoxyschisandrin, schisandrin B, Gomisin J, Gomisin N, and schisandrin C, There were 1and 3 spectrograms of metabolites similar to the ones of schisandrin and schisandrol B,respectively, and all the spectrograms of 13 drug-induced constituents possessed the samecharacter as that of dibenzocyclooctadienes. Lignans and saponins were detected byUPLC-MS/MS, schisantherin, ginsenoside Rb_1 and 13 constituents mentioned above werefound out in serum containing drug. The content of schisandrin, schisandrol B,deoxyschisandrin, and schisandrin B in serum containing drug was simultaneousdetermined by HPLC and the content of schisandrin and schisandrin B in serum and plasmawere determined and compared by the same method. The results showed that the content oflignans in each batch of serum was different, but the variance of content of theseconstituents existed group correlation. The content of lignans in plasma was higher than inresum.
4、Illumination of the therapeutic basis of CWC by chart-effect relationshipanalysis and the verification of the results
Nine groups of serum were prepared after oral administration of CWC, FructusSchisandrae Chinensis, Radix et rhizoma notoginseng, Radix bupleuri, Phyllanthus urinaria,and CWC without Fructus Schisandrae Chinensis, Radix et rhizoma notoginseng, Radixbupleuri, and Phyllanthus urinaria, respectively. On the one hand, HPLC chromatograms ofthese 9 groups of serum containing drug were detected. On the other hand, the impacts ofthese 9 samples on hepatocyte injury model were evaluated by indices of hepatocyteincrement (MTT method), and alanine aminotransferase (ALT) in cell culture medium.HPLC chromatograms showed that the 13 drug-induced constituents in serum containingCWC could be all found out in serum after oral administration of Fructus SchisandraeChinensis, as well as CWC without Radix et rhizoma notoginseng, Radix bupleuri, andPhyllanthus urinaria, but none of them could be found out in serum after oral administration of Radix et rhizoma notoginseng, Radix bupleuri, Phyllanthus urinaria, andCWC without Fructus Schisandrae Chinensis. The results of pharmacological testingshowed that the serum containing CWC, Fructus Schisandrae Chinensis, and CWC withoutRadix et rhizoma notoginseng, Radix bupleuri, and Phyllanthus urinaria possessed evidenteffect of protecting liver, but serum containing Radix et rhizoma notoginseng, Radixbupleuri, Phyllanthus urinaria, and CWC without Fructus Schisandrae Chinensis hadn'tthis effect. Furthermore, the effect distinction between Fructus Schisandrae Chinensis andCWC wasn't significant. It showed significant relativity between chart and effect. Theresults suggested that the material basis of protecting liver in CWC was lignans fromFructus Schisandrae Chinensis, which was the main composition in CWC. In order tovalidate roughly the result, we added schisandrin, schisandrol B, deoxyschisandrin, andschisandrin B to blank serum according to the content of drug in the serum, then comparedthe pharmacological effect of serum containing reference compounds with serum obtaintedafter oral administration of CWC and Fructus Schisandrae Chinensis, respectively. The testresult showed that the serum containing reference compounds possessed the effects ofantioxidation and repressing apoptosis, but the effectiveness was inferior to the serumcontaining CWC generally, and also inferior to the serum containing Fructus SchisandraeChinensis to some extent. The main reason for this result was probably that the sorts ofreference compounds added to blank serum was much less than that of drug-inducedconstituents in blood. This test had a meaning of reference for the study on therapeutic basisof CCP by combined method of SP and SPC.
虽然中药复方成分众多，但只有那些吸收进入血液的成分或其代谢产物才有产生药效的可能。目前中药复方药效物质基础研究大部分停留在分步提取、药效追踪的体外水平，所确定的成分是否是药效的代表性成分尚待商榷。血清药理学、血清药化学以给动物或人服用药物后经过一段时间采血获得的含药血清为研究对象，不但简化了中药复杂体系，而且将两者结合起来研究，有助于真正阐明中药复方的药效物质基础及作用机理。但是，目前两者的研究进展极不平衡，血清药化学远落后于血清药理学，相结合的研究更少。
有鉴于此，我们选择临床治疗慢性肝炎疗效确切的复方制剂复方五仁醇胶囊(由五味子、三七、柴胡、叶下珠4味药组成，五味子为君药)为对象，对采用血清药理学与血清药化学相结合的方法研究中药复方药效物质基础及作用机理进行了探讨。
本课题研究以大鼠灌胃给药后制备的含药血清为入手点，一方面采用血清药化学方法，运用指纹图谱技术及多种检测手段对体外制剂所含成分及含药血清中的药源性成分进行定性定量分析，另一方面采用血清药理学方法，以CCL_4诱导的原代培养大鼠肝细胞损伤模型对含药血清进行体外药效试验及作用机理研究，最后通过谱效关系分析初步阐明了该制剂保肝作用的药效物质基础，并将体外化合物按血清中的含量加入空白血清与含药血清作药效比较，对研究结果进行了初步验证。
论文分文献综述和实验研究两大部分。
文献综述部分引用文献145篇，对中药复方药效物质基础研究的一般思路与方法及中药血清药理学、血清药化学的研究现状进行了综述，并对本课题研究的思路与方法作了简要说明。
实验研究部分包括以下4个方面：
1、制剂成分的定性定量分析研究
采用指纹图谱技术及多种检测手段，对复方五仁醇胶囊体外制剂所合成分进行了全面的定性定量分析，为含药血清中药源性成分分析奠定了基础。制剂HPLC指纹图谱标定共有峰26个，原料药材与制剂指纹图谱相关性分析结果表明，26个共有峰均可在原料药材色谱图中予以指认，1号峰来源于五味子和叶下珠，3号峰、4号峰来源于三七，其余23个峰均来源于五味子。采用HPLC-DAD检测，通过色谱峰保留时间和光谱图两方面与对照品比对，26个共有峰中的7个分别被鉴定为人参皂苷Rg_1、人参皂苷Rb_1、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素和五味子乙素，通过与文献图谱比对，推测另外3个成分可能为戈米辛J、戈米辛N和五味子丙素。采用HPLC-ELSD重点对皂苷类成分进行了检测，检测到制剂中除人参皂苷Rg_1和Rb_1外，还含有三七皂苷R_1，但未检测到柴胡皂苷。进一步采用灵敏度更高的UPLC-MS／MS分别对木脂素类和皂苷类成分进行检测，证实了制剂中戈米辛J、戈米辛N和五味子丙素的存在，并检测到了柴胡皂苷d。在以上分析基础上，分别建立了HPLC-UV同时测定制剂中5种木脂素类成分含量和HPLC-ELSD同时测定3种皂苷类成分含量的方法，并分别对10批制剂进行了含量测定。
2、血清药理学研究
首先建立了CCL_4诱导的原代培养大鼠肝细胞损伤模型，并以含药血清对损伤肝细胞增值(MTT法)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)泄漏的影响两个指标，结合相关成分的含量测定，分别采用单因素考察、多因素的正交试验，优选了含药血清的制备方法，并确定了体系中血清添加量。考察给药形式、剂量、动物是否造模、给药方案、采血时间、取血成分(血清或血浆)、体系中含药血清浓度等因素对含药血清药效及相关成分含量的影响，结果显示，每天以成人等效剂量10倍的该制剂甲醇提取物间隔8小时分两次给正常大鼠灌胃给药，连续3天，末次给药后2小时采血制备含药血清比较合理，体系中加入10％该条件下制备的含药血清能明显提高损伤肝细胞的增值能力、降低细胞ALT泄漏。在此基础上，通过测定含药血清对损伤肝细胞MDA含量和SOD活性的影响，采用DAPI染色荧光显微镜观察细胞核形态、透射电子显微镜观察细胞超微结构、Annexin v-FITC／PI双染色流式细胞仪定量检测细胞凋亡率，分别从抗氧化和抑制细胞凋亡两个方面探讨了复方五仁醇胶囊保肝作用的机理，结果表明，该制剂含药血清具有明显的抗氧化和抑制细胞凋亡作用。
3、血清药化学研究
采用指纹图谱技术及多种检测手段，对含药血清中药源性成分进行了定性定量分析。含药血清HPLC指纹图谱标定了10批含药血清中代表给药后血液中产生的药源性成分的共有峰13个，与相同条件下测定的体外制剂指纹图谱比较，发现其中8个为制剂原形成分，5个为代谢产物。采用HPLC-DAD检测，通过色谱峰保留时间和光谱图两方面与对照品比对，8个原形成分中的7个分别被鉴定为五味子醇甲、五味子醇乙、五味子甲素、五味子乙素、戈米辛J、戈米辛N和五味子丙素，5个代谢产物中的1个光谱图与五味子醇甲相似，3个与五味子醇乙相似，所有13个成分色谱峰的光谱图均具有联苯环辛烯类木脂素的吸收特征。进一步采用UPLC-MS／MS分别对木脂素类和皂苷类成分进行检测，发现含药血清除以上13成分外还含有五味子酯甲和人参皂苷Rb_1。在以上分析基础上，采用HPLC测定了含药血清中五味子醇甲、五味子醇乙、五味子甲素和五味子乙素4种木脂素类成分的含量，测定并比较了含药血清和含药血浆中五味子醇甲、五味子乙素的含量差异，结果表明，各批含药血清中木脂素类成分含量存在一定差异，但各个成分的含量变化之间存在群体相关性，血浆中药源性成分的含量高于血清。
4、谱效结合分析药效物质基础及结果验证
分别制备复方五仁醇胶囊及五味子、三七、柴胡、叶下珠4味药的阴性制剂和单味制剂含药血清，一方面对获得的9组含药血清按指纹图谱条件进行了HPLC测定，另一方面考察了它们对CCL_4诱导的损伤肝细胞的增值(MTT法)及ALT泄漏的影响。HPLC图谱显示，单味五味子及三七、柴胡、叶下珠阴性制剂含药血清中均检测到了大鼠灌服全方制剂后血液中产生的13个药源性成分，而五味子阴性制剂及单味三七、柴胡、叶下珠含药血清中均未检测到药源性成分；药效研究显示，全方、单味五味子及三七、柴胡、叶下珠阴性制剂含药血清对肝细胞损伤均具有明显的保护作用，而单味三七、柴胡、叶下珠含药血清及五味子阴性制剂含药血清作用不明显，且单味五味子与全方制剂含药血清组之间药效无显著差异。谱效之间具有很好的相关性。提示复方五仁醇胶囊保肝作用的药效物质基础主要来自君药五味子所含有的木脂素类成分。为了对该结果进行初步验证，参照含量测定结果将五味子醇甲、五味子醇乙、五味子甲素和五味子乙素4种木脂素类化合物加入空白血清，与全方制剂及单味五味子制剂含药血清进行了药效比较。结果显示，加入对照品的空白血清具有一定的保护肝细胞作用，但总体效果不如全方制剂含药血清，一定程度上也不如单味五味子制剂含药血清，其主要原因可能是加入空白血清的对照品的品种数远少于含药血清所含的药源性成分数，但本次验证试验对采用血清药理学与血清药化学相结合研究中药复方药效物质基础具有方法学借鉴意义。
Chinese complex prescription(CCP) is the main modality medication of traditionalChinese medicine(TCM). The therapeutic basis and effective mechanisms is the core ofstudies on CCP and also the key to the modernization of TCM. The relative lag of study onthe therapeutic basis and effective mechanisms of CCP has become the choke point inmodernization of TCM. So, probing into the methodology for the study on therapeutic basisand effective mechanisms of CCP is now the focus in academic circles.
There are numerous constituents in CCP, but only the ones or their metabolitesabsorbed into blood have the chances to exert pharmaceutical potency. Nowadays, amajority of studies on therapeutic basis of CCP have been limited to be at in vitro level,such as fractional extraction and tracing of pharmaceutical potency, the effectiveconstituents confirmed by this way are questionable. Taking the human or animal serumafter oral administration of drug as the object, studies by pharmacology(SP) and serumpharmaceutical chemistry(SPC) can simplify the complicated system of CCP. Furthermore,binding SP to SPC is helpful to illuminate the therapeutic basis and effective mechanisms ofCCP actually. But nowadays, the study on SPC fall behind on SP, and combined study iseven less.
In view of this, we took Compound Wurenchun Capsules(CWC) as an object to probeinto the methodology of study on therapeutic basis and effective mechanisms of CCP basedon combination SP with SPC. CWC is a Chinese medicine preparation used to treat chronichepatitis and possesses an exactly therapeutic effect. It was composed of FructusSchisandrae Chinensis, Radix et rhizoma notoginseng, Radix bupleuri, and Phyllanthusurinaria, with Fructus Schisandrae Chinensis being main constituent.
The research of this subject proceeded with the rat serum obtained after oraladministration of CWC (serum containing CWC). On the one hand, the constituents inCWC and drug-induced ones in blood were analysed qualitatively and quantitatively by fingerprint technology and by using many detecting means. On the other hand, we acted onmodel of CCL_4-induced injury of primary culture hepatocyte, the pharmacological action ofserum containing drug and its effective mechanisms were evaluated. Finally, the therapeuticbasis of CWC in protecting liver was illuminated roughly by means of "profile-effect"analysis. The result was validated primitively by comparing blank serum to whichcompounds were added in vitro based on concentration in serum with the serum obtainedafter oral administration of CWC for pharmacological effect.
There are two parts in this dissertation, literature summarization and experimentalresearch.
In part 1,145 references were cited and general thoughts and methods of studies on thetherapeutic basis of CCP, as well as the current status of studies on SP and SPC weresummarized. In addition, the thoughts and methods of this subject were narrated briefly.
In part 2, there are 4 aspects of experimental research as follows:
1、Qualitative analysis and quantitative determination of the main constituents inCWC
By using fingerprint technology and many detecting instruments, the qualitative andquantitative analysis of the total constituents in CWC was accomplished. Thus foundationwas established for the analysis of drug-induced constituents in rat serum after oraladministration of this preparation. There were 26 common peaks in HPLC fingerprint ofCWC, and these 26 peaks were all affirmed by correlative analysis between fingerprint ofpreparation and its raw medical materials. Peak 1 was due to Fructus Schisandrae Chinensisand Phyllanthus urinaria also, peak 3 and 4 were due to Radix et rhizoma notoginseng.Other 23 ones were all due to Fructus Schisandrae Chinensis. By comparing the retentiontime and spectrograms of chromatographic peaks detected by HPLC-DAD with the ones ofreference substances, 7 constituents out of 26 ones were identified as ginsenoside Rg_1,ginsenoside Rb_1, schisandrin, schisandrol B, schisantherin, deoxyschisandrin, andschisandrin B, respectively. Other 3 ones were deduced tentatively as Gomisin J, Gomisin N,and schisandrin C by comparing the chromagram with the ones in reference literature.Notoginsenoside R_1, ginsenoside Rg_1 and ginsenoside Rb_1 were detected in CWC by usingHPLC-ELSD method, but saponins of Radix bupleuri hadn't been found yet. Lignans andsaponins were detected by UPLC-MS/MS respectively, and the existence of Gomisin J, Gomisin N, and schisandrin C in CWC was confirmed and saikosaponin d was alsoinspected in this preparation. Methods of HPLC-UV and HPLC-ELSD for simultaneousassaying of 5 lignans and 3 saponins were established on the base of analysis above,respectively, and the content of these constituents in 10 batches CWC were determined.
2、Studies on serum pharmacology of CWC
First of all, model of CCL_4-induced injury of primary culture hepatocyte wasestablished. By single-factor investigation and multiple-factor orthogonal experiment, withhepatocyte increment (assaying of MTT), alanine aminotransferase (ALT) in cell culturemedium and the content of correlated constituent in serum as pharmacological indices,screenings of the preparative method of serum containing drug was carried out and itssuitable concentration in culture system was confirmed. The impact of form of medication,dosage, using normal animal or model, dose schedule, time of hemospasia, using serum orplasma, and serum containing drug in culture system of different concentration onpharmacological effect and the content of related constituents were investigated, the resultsshowed that normal rats as the donator of serum, using methanolic extract of CWC, 10times equivalent dose for adults every day, intragastric administration twice a day of 8-hourinterval, keeping on 3 days, hemospasia after 2 hours of the last administration was thebetter preparative method of the serum containing drug. Adding 10％of this serum toculture system could elevate hepatocyte increment and depress ALT in cell culture mediumsignificantly. By measuring the content of malondialdehyde (MDA) and the activity ofsuperoxide dismutase (SOD) in cell culture medium, observing the shape of cell nucleusdyed by DAPI under fluorescence microscope and ultramicrostructure of cells undertransmission electron microscope, and determining the apoptosis rate of hepatocyte by flowcytometer after dyed with Annexin V-FITC/PI, the mechanism of protecting liver of CWCwas approached from antioxidation and repressing apoptosis respectively. The resultshowed that serum containing CWC could resist oxidation and restraint apoptosis ofhepatocyte evidently.
3、Studies on serum pharmaceutical chemistry of CWC
The qualitative and quantitative analysis of the main drug-induced constituents inblood was carried out by fingerprint technology and many detecting instruments. Therewere 13 common peaks in HPLC fingerprint of 10 batches serum containing CWC, which represented the drug-induced constituents in blood after oral administration of CWC. Bycomparing the chromagram of serum containing CWC with the one of this preparationdetected in the same condition, it was found that 8 constituents were the original form of thecompounds contained in CWC, and other 5 were metabolites. By comparing the retentiontime and spectrograms detected by HPLC-DAD with the ones of reference substances, 7constituents out of 8 original form ones were identified as schisandrin, schisandrol B,deoxyschisandrin, schisandrin B, Gomisin J, Gomisin N, and schisandrin C, There were 1and 3 spectrograms of metabolites similar to the ones of schisandrin and schisandrol B,respectively, and all the spectrograms of 13 drug-induced constituents possessed the samecharacter as that of dibenzocyclooctadienes. Lignans and saponins were detected byUPLC-MS/MS, schisantherin, ginsenoside Rb_1 and 13 constituents mentioned above werefound out in serum containing drug. The content of schisandrin, schisandrol B,deoxyschisandrin, and schisandrin B in serum containing drug was simultaneousdetermined by HPLC and the content of schisandrin and schisandrin B in serum and plasmawere determined and compared by the same method. The results showed that the content oflignans in each batch of serum was different, but the variance of content of theseconstituents existed group correlation. The content of lignans in plasma was higher than inresum.
4、Illumination of the therapeutic basis of CWC by chart-effect relationshipanalysis and the verification of the results
Nine groups of serum were prepared after oral administration of CWC, FructusSchisandrae Chinensis, Radix et rhizoma notoginseng, Radix bupleuri, Phyllanthus urinaria,and CWC without Fructus Schisandrae Chinensis, Radix et rhizoma notoginseng, Radixbupleuri, and Phyllanthus urinaria, respectively. On the one hand, HPLC chromatograms ofthese 9 groups of serum containing drug were detected. On the other hand, the impacts ofthese 9 samples on hepatocyte injury model were evaluated by indices of hepatocyteincrement (MTT method), and alanine aminotransferase (ALT) in cell culture medium.HPLC chromatograms showed that the 13 drug-induced constituents in serum containingCWC could be all found out in serum after oral administration of Fructus SchisandraeChinensis, as well as CWC without Radix et rhizoma notoginseng, Radix bupleuri, andPhyllanthus urinaria, but none of them could be found out in serum after oral administration of Radix et rhizoma notoginseng, Radix bupleuri, Phyllanthus urinaria, andCWC without Fructus Schisandrae Chinensis. The results of pharmacological testingshowed that the serum containing CWC, Fructus Schisandrae Chinensis, and CWC withoutRadix et rhizoma notoginseng, Radix bupleuri, and Phyllanthus urinaria possessed evidenteffect of protecting liver, but serum containing Radix et rhizoma notoginseng, Radixbupleuri, Phyllanthus urinaria, and CWC without Fructus Schisandrae Chinensis hadn'tthis effect. Furthermore, the effect distinction between Fructus Schisandrae Chinensis andCWC wasn't significant. It showed significant relativity between chart and effect. Theresults suggested that the material basis of protecting liver in CWC was lignans fromFructus Schisandrae Chinensis, which was the main composition in CWC. In order tovalidate roughly the result, we added schisandrin, schisandrol B, deoxyschisandrin, andschisandrin B to blank serum according to the content of drug in the serum, then comparedthe pharmacological effect of serum containing reference compounds with serum obtaintedafter oral administration of CWC and Fructus Schisandrae Chinensis, respectively. The testresult showed that the serum containing reference compounds possessed the effects ofantioxidation and repressing apoptosis, but the effectiveness was inferior to the serumcontaining CWC generally, and also inferior to the serum containing Fructus SchisandraeChinensis to some extent. The main reason for this result was probably that the sorts ofreference compounds added to blank serum was much less than that of drug-inducedconstituents in blood. This test had a meaning of reference for the study on therapeutic basisof CCP by combined method of SP and SPC.
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