应用逆流提取与膜分离技术的中药注射剂新工艺研究
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摘要
丹参注射液收载于部颁标准，功能活血化瘀，通脉养心。长期临床实践证明其对冠心病胸闷，心绞痛等具有确切的治疗效果。针对丹参注射液多年临床应用所发现的问题，应用新技术、新设备对其进行工艺创新研究，制成丹参粉针，以提高制剂质量与技术含量。
根据丹参酚酸类有效成分对热不稳定的性质，采用阶段连续逆流提取新技术对丹参提取工艺进行了系统研究，考察了物料粒度、提取溶媒、提取温度、提取时间、提取单元组数等对提取效果的影响，并与普通温浸、煎煮方法进行了比较，确定了丹参阶段连续逆流提取的工艺条件。
利用丹参酚酸类成分与鞣质等杂质分子分子量大小的差异、丹参酚酸类成分与杂质溶解性能的区别，以有效成分含量、刺激性、溶血性试验结果为评价指标，对丹参提取液微滤、超滤、纳滤等系列膜分离方法进行了考察，确定了醇沉、微滤、超滤精制纯化的工艺路线，进而考察了醇沉、微滤、超滤的工艺条件、工艺参数和操作方法。
进行了丹参冻干粉针骨架剂筛选、配液方法、冻干工艺等研究。
从有效成分含量、刺激性、一般质量检测等方面对丹参粉针和丹参注射液进行质量初步比较，综合评价结果表明：应用动态阶段连续逆流提取技术与膜分离精致纯化技术制成的丹参粉针可测成分之达到25％以上，刺激性明显低于原工艺，并提高了制剂的稳定性，达到了中药注射剂研究的有关技术要求。
The Radix Salvia miltiorrhiza solution for injection is recorded in the Health Department Standard of medicine and chemical reagents, which possess the function of promote blood circulation to remove blood stasis and nourish heart. According to the problems proved in the clinic use, it is necessary to study on it again by new extracting and separating techniques, as well as the form of freeze-dry.
By inspecting the size of crude drugs, solvent, temperture, time and the units of extracting, the new technical parameters are determind, which consist of the characteristics of dynamic , phase , continuity and counter-current. The unstability of polyphenolic acids is solved with it.
On the basis of differences between the molecular weight and dissolved qualities of the polyphenolic acids and impurities, the technological process of refine and purification is formed, that is alcohol precipitate, Microfiltration, Ultrafiltration. The main technical conditions are also selected.
The freeze-dry method is defined with the preparation confecting liguid, the excipient of the bractet and the freeze-dry conditions.
By comparing the qualities of the Radix Salvia miltiorrhiza power for injection and solution for injection with the components, stimulation and hemolysis, it indicates that the new process can promote the contents of effective composition, reduce the similation and increase the stability.
根据丹参酚酸类有效成分对热不稳定的性质，采用阶段连续逆流提取新技术对丹参提取工艺进行了系统研究，考察了物料粒度、提取溶媒、提取温度、提取时间、提取单元组数等对提取效果的影响，并与普通温浸、煎煮方法进行了比较，确定了丹参阶段连续逆流提取的工艺条件。
利用丹参酚酸类成分与鞣质等杂质分子分子量大小的差异、丹参酚酸类成分与杂质溶解性能的区别，以有效成分含量、刺激性、溶血性试验结果为评价指标，对丹参提取液微滤、超滤、纳滤等系列膜分离方法进行了考察，确定了醇沉、微滤、超滤精制纯化的工艺路线，进而考察了醇沉、微滤、超滤的工艺条件、工艺参数和操作方法。
进行了丹参冻干粉针骨架剂筛选、配液方法、冻干工艺等研究。
从有效成分含量、刺激性、一般质量检测等方面对丹参粉针和丹参注射液进行质量初步比较，综合评价结果表明：应用动态阶段连续逆流提取技术与膜分离精致纯化技术制成的丹参粉针可测成分之达到25％以上，刺激性明显低于原工艺，并提高了制剂的稳定性，达到了中药注射剂研究的有关技术要求。
The Radix Salvia miltiorrhiza solution for injection is recorded in the Health Department Standard of medicine and chemical reagents, which possess the function of promote blood circulation to remove blood stasis and nourish heart. According to the problems proved in the clinic use, it is necessary to study on it again by new extracting and separating techniques, as well as the form of freeze-dry.
By inspecting the size of crude drugs, solvent, temperture, time and the units of extracting, the new technical parameters are determind, which consist of the characteristics of dynamic , phase , continuity and counter-current. The unstability of polyphenolic acids is solved with it.
On the basis of differences between the molecular weight and dissolved qualities of the polyphenolic acids and impurities, the technological process of refine and purification is formed, that is alcohol precipitate, Microfiltration, Ultrafiltration. The main technical conditions are also selected.
The freeze-dry method is defined with the preparation confecting liguid, the excipient of the bractet and the freeze-dry conditions.
By comparing the qualities of the Radix Salvia miltiorrhiza power for injection and solution for injection with the components, stimulation and hemolysis, it indicates that the new process can promote the contents of effective composition, reduce the similation and increase the stability.
引文
[1]赵新先主编，中药注射剂学，广州：广东科技出版社，2000年：5～7
[2]谢培山，中药色谱指纹图谱质量控制模式的研究与应用，广州：中药现代化前沿高级研习班专题讲座汇编，2001
[3]谢培山，中药现代化的取向与质量控制模式，中药新药与临床药理，2002，13(4)：201～203
[4]韩丽萍等，中药注射剂不良反应的特点及成因[J]，中国医院药学杂志，2000，22(11)：705～706
[5]王倩等，我国1990～1999年中药不良反应的文献分析[J]，中国药房，2000，11(5)：226
[6]张晶等，中药注射剂质量标准及有关问题评述[J]，中药新药与临床药理，2001，12(2)：67
[7]WS3-B-3289-98，丹参注射液，中华人民共和国卫生部药品标准[S] 第二十册
[8]周长新等，丹参水溶性化学成分的研究[J]，中国药科大学学报，1999，30(6)：411～416
[9]李静等，丹参水溶性酚酸成分的薄层扫描测定法[J]，药学学报，1993，28(7)：543～547
[10]戴荣兴等，丹参注射液生产工艺探讨[J]，中成药研究，1985(5)：3～5
[11]夏培源，丹参注射液的工艺实验研究[J]，中成药研究，1982(12)：7～8
[12]崔吉卫等，丹参注射液工艺改革的初步探讨[J]，中成药，1990，12(10)：6～7
[13]袁璐等，丹参及复方丹参注射液质量分析研究[J]，中草药，1994，25(6)：299～301
[14]李淑莉等，沉淀工序乙醇浓度对丹参素回收率影响的研究[J]，中国医药工业杂志，1994，25(12)：529～531
[15]国家药品监督管理局，中药注射剂研究的技术要求，1999
[16]国家药品监督管理局，中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)[J]，中成药，2000，22(10)：671
[17]王前等，我国1990～1999年中药不良反应的文献分析[J]，中国药房，2000，11(5)：226
[18]李秋娥等，中药致血液系统损害文献分析[J]，中国药房，2002，13(8)：488～489
[19]汤启勋，复方丹参注射液临床反应中不良反应观察[J]，中国中药杂志，1999，24(1)：57
[20]夏前明等，19例丹参过敏反应的临床分析[J]，中国中西医结合杂志，1992，12(3)：180
[21]吴明夏等，静滴丹参注射液致室性心率失常及颈部水肿1例[J]，河南医科大学学报，
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[22]王爱然等，静滴复方丹参注射液致过敏性休克1例，时珍国医国药[J]，2001，12(3)：278
[23]郑翠英，复方丹参注射液致严重腹泻、低血压1例[J]，中国中药杂志，1996，21(7)：570
[24]孙淑蓉等，复方丹参注射液致局部疼痛、红肿6例分析[J]，中国医院药学杂志，1994，14(1)：41
[25]王兴彬，静滴复方丹参注射液致溶血性尿毒综合症1例[J]，中国医院药学杂志，1997，17(4)：187
[26]空军北京医院药局，丹参注射液生产工艺探讨[J]，中草药，1980，11(10) 445～448
[27]阚毓敏，等，中药化学实验操作技术，北京：中国医药科学出版社，1988，207
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[31]元英进等，中药现代化生产关键技术，北京：化学工业出版社，2002：7
[32]中草药现代研究(第二卷)，中国医学科学院药物研究所，北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，472～541
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[39]程彰华等，丹参素对微循环障碍和血浆乳酸含量影响的研究[J]，上海医科大学学报，1987，(1)：25～29
[40]林顺等，丹参注射液不同的制备方法与对鞣质含量的影响[J]，中草药，1984，15(11)：18～20
[41]罗文毓等，中药中鞣质含量测定方法的比较研究[J]，药物分析杂志，1990，10(4)：249～250
[42]江波等，含丹参中药注射液鞣质检查新方法[J]，中成药，2000，22(3)：192～193
[43]姜忠义等，膜技术在中药有效部位和有效成分提取分离中的应用[J]，离子交换和吸附，
2002，18(2)：185～192
[44]李静，丹参水溶性酚酸类成分的TLSC法测定，药学学报，1993，(1)：543
[45]盛景芬，HPLC法测定丹参注射液中原儿茶醛和丹参素，中成药研究，1987，(7)：14
[46]戴忠等，HPLC法测定丹参粉针剂中丹参素及原儿茶醛的含量[J]，中成药，1995，18(6)：10～11
[47]潘桂香等，HPLC法测定复方丹参中丹参的三种水溶性成分的含量，中草药，2002，33(10)：901～903
[48]刘瑞玲等，丹参及其注射液中水溶性总酚的测定[J]，药物分析杂志，1983，3(3) 163～165
[49]王文祥等，比色法测定丹参及提取物水溶性总酚的改进[J]，2001，32(8) 711～712
[50]周文惠，丹参口服液中水溶性酚酸的含量测定[J]，中草药，1994，25(9)：460～461
[51]吴玲玲，超滤技术在颐寿酒过滤中的应用[J]，膜分离科学与技术，1985，5(2)：48～56
[52]郭有志，用微孔滤膜去除肝复舒口服液中杂质的研究和设计[J]，1994，14(3)：63～66
[53]王志超，超滤在中药注射剂制备中的应用[J]，1993，15(3)：2～3
[54]周华等，超滤技术在中药研究和生产中的应用，广州：中药现代化前沿高级研习班专题讲座汇编，2001
[55]李良铸等，最新生化药物制备技术，北京：中国医药科技出版社，2001：23
[56]韩泳平等，中药复方球状活性炭吸附精制法，中国发明专利公报，2002，18(3)：12
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