导入含氮杂环的哒嗪酮衍生物的合成研究
|
摘要
本学位论文对具有生物活性的苯并含氮杂环化合物、哒嗪酮衍生物以及嘧啶类与苯并唑类化合物在医药和农药研究开发中的现状与发展趋势进行了综述。当今医药和农药研究中，哒嗪酮类化合物以其选择性好、生物活性高而成为一大研究热点。许多临床药物以及商品化的农药中都含有哒嗪酮结构。因而可以确信哒嗪酮类衍生物在发现和创造新的生物活性物质研究中，是一类很重要的前驱物质。
定量构效关系研究在预测化合物的生物活性、帮助了解药物的作用机制方面有一定的作用，能够指导目标分子设计。本学位论文通过对现有文献的研究，结合Free-Wilson模式的基本思想，设计了两类具有潜在生物活性的新型目标分子。
为了进行目标分子的合成，本学位论文首先研究了哒嗪酮化合物的合成，通过对它们不同合成方法的比较，结合本研究室的实际条件，成功地制备出2-苯基-4，5二氯-3(2氢)-哒嗪酮后，又研究并成功地制备了2-巯基嘧啶和2-巯基苯并唑类化合物。在碱性条件下，2-巯基嘧啶和2-巯基苯并唑类化合物通过硫醚键形式被引入到哒嗪酮结构中，合成了目标化合物M6～M9。
其次，本学位论文在成功地合成出2一苯基一4一氯一5一经基一3(2氢关哒嗦酮后，研
究了苯并含氮杂环化合物的合成。通过对它们不同的合成方法的比较，结合本研
究室以前的研究，优化和完善了这三种苯并含氮杂环化合物的合成方法，并合成
了三个N-氯乙酞或从N，-二氯乙酞取代的苯并含氮杂环中间体。通过它们与2-
苯基一4一氯一5一轻基一3(2氢升哒嚓酮的亲核取代反应被导入到哒嗓酮环结构中，合成
了目标化合物M17一 M19。
目标化合物的结构经MS、IR、’HNMR和’3CNMR分析得到确证。
This degree thesis shall make a comprehensive description of the current situation and development trend for the bioactive study of nitrogen-containing benzoheterocyclic compound, pyridazinone derivative, pyrimidine compound and benzoazole compound in the fields of medicine and pesticide. In current study of medicine and pesticide, pyridazinone compound has become a focus due to its excellent selectivity and high activity. Many clinical drugs and commercial pesticides contain pyridazinone structure. Therefore, we can firmly believe that pyridazinone derivative is a kind of very important precursor in the study and development of new bioactive compound.
The research of Quantitative Structure-Activity Relationships(QSAR), which can predict compound's bioactivity, helps to know the pharmaceutical effect and design target molecular. On the basis of study of existing literatures and Free-Wilson model's basic thought, two kinds of target molecules owning potential bioactivity are designed.
The synthesis of pyridazinones have been studyed firstly in this degree paper. Compared with different synthetic methods and based on the conditions of our laboratory, 2-phenyl-4,5-dihalo-3(2H)-pyridazinone were prepared firstly. Then, 2-mer capto-pyrimidines and 2-mercapto-benzoazoles have been studied and successfully synthesized. Under base condition, 2-mercapto-pyrimidines and 2-mercapto-benzoazol es compounds were introduced into pyridazinone by the formation of thioether. Target molecules M6-M9 were prepared.
Secondly, after 2-phenyl-4-chloro-5-hydro-3(2H)-pyridazinone were successfully synthesized. The synthesis of nitrogen-containing benzoheterocyclic compounds has been done. Compared with different synthetic methods and based on the preceding researches in our laboratory, the synthesis method of these three nitrogen-containing benzoheterocyclic compounds was optimized. Three types of N-chloroacetyl and N,N'-dichloroacetyl substituted nitrogen-containing intermediate compounds were successfully synthesized. Target molecules M17-M19 were synthesized through nucleophilic substitution reaction between 2-phenyl-4-chloro-5-hydro-3(2H)-pyridazinone and nitrogen-containing benzoheterocyclic intermediate compounds.
The structures of all target compounds were characterized by MS; IR ; 1HNMR and 13CNMR.
定量构效关系研究在预测化合物的生物活性、帮助了解药物的作用机制方面有一定的作用，能够指导目标分子设计。本学位论文通过对现有文献的研究，结合Free-Wilson模式的基本思想，设计了两类具有潜在生物活性的新型目标分子。
为了进行目标分子的合成，本学位论文首先研究了哒嗪酮化合物的合成，通过对它们不同合成方法的比较，结合本研究室的实际条件，成功地制备出2-苯基-4，5二氯-3(2氢)-哒嗪酮后，又研究并成功地制备了2-巯基嘧啶和2-巯基苯并唑类化合物。在碱性条件下，2-巯基嘧啶和2-巯基苯并唑类化合物通过硫醚键形式被引入到哒嗪酮结构中，合成了目标化合物M6～M9。
其次，本学位论文在成功地合成出2一苯基一4一氯一5一经基一3(2氢关哒嗦酮后，研
究了苯并含氮杂环化合物的合成。通过对它们不同的合成方法的比较，结合本研
究室以前的研究，优化和完善了这三种苯并含氮杂环化合物的合成方法，并合成
了三个N-氯乙酞或从N，-二氯乙酞取代的苯并含氮杂环中间体。通过它们与2-
苯基一4一氯一5一轻基一3(2氢升哒嚓酮的亲核取代反应被导入到哒嗓酮环结构中，合成
了目标化合物M17一 M19。
目标化合物的结构经MS、IR、’HNMR和’3CNMR分析得到确证。
This degree thesis shall make a comprehensive description of the current situation and development trend for the bioactive study of nitrogen-containing benzoheterocyclic compound, pyridazinone derivative, pyrimidine compound and benzoazole compound in the fields of medicine and pesticide. In current study of medicine and pesticide, pyridazinone compound has become a focus due to its excellent selectivity and high activity. Many clinical drugs and commercial pesticides contain pyridazinone structure. Therefore, we can firmly believe that pyridazinone derivative is a kind of very important precursor in the study and development of new bioactive compound.
The research of Quantitative Structure-Activity Relationships(QSAR), which can predict compound's bioactivity, helps to know the pharmaceutical effect and design target molecular. On the basis of study of existing literatures and Free-Wilson model's basic thought, two kinds of target molecules owning potential bioactivity are designed.
The synthesis of pyridazinones have been studyed firstly in this degree paper. Compared with different synthetic methods and based on the conditions of our laboratory, 2-phenyl-4,5-dihalo-3(2H)-pyridazinone were prepared firstly. Then, 2-mer capto-pyrimidines and 2-mercapto-benzoazoles have been studied and successfully synthesized. Under base condition, 2-mercapto-pyrimidines and 2-mercapto-benzoazol es compounds were introduced into pyridazinone by the formation of thioether. Target molecules M6-M9 were prepared.
Secondly, after 2-phenyl-4-chloro-5-hydro-3(2H)-pyridazinone were successfully synthesized. The synthesis of nitrogen-containing benzoheterocyclic compounds has been done. Compared with different synthetic methods and based on the preceding researches in our laboratory, the synthesis method of these three nitrogen-containing benzoheterocyclic compounds was optimized. Three types of N-chloroacetyl and N,N'-dichloroacetyl substituted nitrogen-containing intermediate compounds were successfully synthesized. Target molecules M17-M19 were synthesized through nucleophilic substitution reaction between 2-phenyl-4-chloro-5-hydro-3(2H)-pyridazinone and nitrogen-containing benzoheterocyclic intermediate compounds.
The structures of all target compounds were characterized by MS; IR ; 1HNMR and 13CNMR.
引文
[1] 陈立功，王东华，宋传君等．药物中间体合成工艺．北京：化学工业出版社，2001
[2] 柏再苏，王大翔．杂环、基因工程和二十一世纪的农药．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[3] 陈芬儿．有机药物合成法．北京：中国医药科技出版社，1999
[4] 刘天麟，周懿波．具保幼激素活性昆虫生长调节剂的结构与活性关系．农药译丛，1998，20(3)：17-23
[5] Yagihara H, Goto Y, Masamoto K, et al. JP: 88-198670,1988
[6] Jordi C A, David V D, Jordi F C. WO: 99-05121,1999
[7] Berger J, Flippin L A, Greenhouse R, et al. US: 5863924,1999
[8] 陈立功，王东华，宋传君等．药物中间体合成工艺．北京：化学工业出版社，2001
[9] 叶方国．具有潜在生物活性的含氮杂环化合物的合成研究：[硕士学位论文]．长沙：湖南大学，2001
[10] 杨南林．含氮杂环新农药的设计与研制：[硕士学位论文]．长沙：湖南大学，1999
[11] 王大翔．杂环化合物在农药发展中的重要作用．农药，1995，34(1)：6-9
[12] 大木道则，金冈佑一，吉田善一．含氮有机化合物概论．北京：科学出版社，1983
[13] Sarges R, Lyga J W. Preparationof4-(arylsulfonyl)quinoxalin-2-on e-1-alkylcarboxylates for treatment of complications of diabetes. J. Heterocylcl. Chem., 1988,25:1475
[14] Tenbrink R E, Im W B, Sethy V H, et al. Antagonist, partial agonist, and full agonist imidazo[1,5-a]quinoxaline amides and carbamates acting hrough the GABA_A/benzodiazepine receptor. J. Med. Chem., 1994, 37:758
[15] Mickelson J W, Jacobsem E J, Carter D B, et al. Sysnthesis of an azasteroid using an acyl iminicion. J. Med. Chem., 1996, 39:4654
[16] 黄琮耀，黄力军，朱正芳．3，4-二氢-2-喹喔啉酮脲类衍生物的合成及其生
物活性的测定．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[17] Holmes K, Richard C. EP: 772154,1973
[18] Kojima K, Aoizawa Y, Samacota N, et al. WO: 96-23789,1996
[19] Annoura, H. Uesugi, M. Tamura, S. WO: 96-26924,1996
[20] 陈芬儿．有机药物合成法．北京：中国医药科技出版社，1999
[21] 李志安，刘树彬，次立杰．2-叔丁基4-氯-3-哒嗪酮硫代磷酸酯的合成及质谱研究．合成化学，1998，6(1)：95-99
[22] 张一宾．具有昆虫激素活性的新的昆虫生长调节剂．农药译丛，1993，15(2)：24-30
[23] 刘天麟，周懿波．具保幼激素活性昆虫生长调节剂的结构与活性关系．农药译丛，1998，20(3)：17-23
[24] 刘天麟，杨卓鸿．5-肼基哒嗪酮衍生物的合成及其生物活性研究．南开大学学报，2000，33(3)：117-119
[25] 苏少泉．除草剂作用靶标与新品种创制．北京：化学工业出版社，2001
[26] 李正化．药物化学．北京：人民出版社，1993
[27] 施佩君．国外医药-合成药，生化药，制剂手册，1990，11(4)：237
[28] 苏少泉．除草剂作用靶标与新品种创制．北京：化学工业出版社，2001
[29] 林学圃．杀菌剂嘧菌胺(mepanipyrim)的开发．农药译丛，1998，20(1)：30-36
[30] 刘长令．选择性专利在新农药创制中的应用，见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[31] Desiraju R K, et al, Pharmacokinetics of chlozoxazone in humans. J. Pharm. Sci., 1983, 72, 9911.
[32] 冯化成．新颖杀螨剂——etoxazole．农药译丛，1999，21(1)：64-65
[33] 曹明章．植物抗病激活剂苯并噻二唑类．农药译丛，1998，20(5)：38-44
[34] 苏少泉．除草剂作用靶标与新品种创制．北京：化学工业出版社，2001
[35] 谢如观，苏晓渝，游劲松．咪唑环番仿生新体系研究进展．化学研究与应用，1999，11(5)：449-451
[36] 刘长令，刘晓南，李斌．新型咪唑并三嗪化合物的设计与合成．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[37] 陈立功，王东华，宋传君等．药物中间体合成工艺．北京：化学工业出版社，
2001
[38] 曲凡歧，童新荣．植物病毒病化学防治剂的探寻．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[39] Mitsuaki Takenaka，Jchiro Yamane．农药译丛，1991，13(6)：58-60
[40] 柏再苏，王大翔．杂环、基因工程和二十一世纪的农药．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[41] 刘长令．浅谈国内外农药开发现状与发展趋势，新农药研究开发文集．北京：化学工业出版社，2002
[42] 陈立功，王东华，宋传君等．药物中间体合成工艺．北京：化学工业出版社，2001
[43] 钱旭红．基于合成子思想的农药分子修饰及构效关系的Free-Wilson法分析．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[44] 叶方国．具有潜在生物活性的含氮杂环化合物的合成研究：[硕士学位论文]．长沙：湖南大学，2001
[45] 彭志鸿．引入苯并含氮杂环的嘧啶及咪唑类衍生物的合成：[硕士学位论文]．长沙：湖南大学，2002
[46] Allcock S J, Gilchrist T L, Shuttleworth S J. Intramilecular and Intermolecular Diels-Alder Reactions kf Acylhydrazones Derived From Methacrolein and Ethylacrolein. Tetrahedron, 1991,47(48): 10053-10060
[47] Vittorio D P, Maria P G, Giovamma C. A New Two-Step Procedure for Functionalized-3(2H)-Pyridazinones through Homolytic Substitution of 3-Chloropyridazines. Tetrahedron Lett., 1983,34(24): 3903-3906
[48] David T M. Reactions of the Aldehyde Group of Mucochloric Acid. J. Am. Chem. Soc., 1953,75: 1909-1910
[49] Bestmann, H J Schmid, G Sandmeier. Stickstoff-undSchwefelheteroc yclenausNH-und SH-aciden Carbonylverbindungen und Phosphacumulen yliden, Tetrahedron Lett., 1980,21:2939-2942
[50] Gennady M, Kosolapoff Clarence H Roy. Synthesis of SomePyrimidyl phonates. J. Org. Chem., 1961,26:1895-1897
[51] Sagami Chemical Research Center. JP 57 136 573, 1982[Chem. Abstr.
,1983,98,72100]
[52] Sorrell T N, Allen W E. A Regiospecific Synthesis of 1,4-Disubst ituted Imidazoles. J. Org. Chem.,1994,59:1589-1590
[53] 陈芬儿．有机药物合成法．北京：中国医药科技出版社，1999
[54] 杨日芳，恽榴红，丁振．邻二甲胺基苄氯衍生物与取代的2-巯基苯并咪唑反应规律探索．有机化学，1998，18，437-441
[55] 陈芬儿．有机药物合成法．北京：中国医药科技出版社，1999
[56] 沙家骏，张敏恒，姜雅君．国外新农药品种手册．北京：化学工业出版社，1992
[57] 罗铁军．几种植物生长调节剂的合成．农药，1998，37(12)：11-12
[58] Haqmer J, Holliday R E. On the Reductin of Quinpnxaline. J. Org. Chem., 1963,28:2488
[59] Carngnal J C, Wiselogle F Y. 1-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxali nes. J. Am. Chem. Soc., 1947, 69: 795
[60] Bugle R C, Osteryoung R A. Reduction of Azanaphtnalenes by solidium Borohydride in Trifluoroacetic Acid. J. Org. Chem., 1979,44:1719-1720
[61] Kremer. Physiologically active compounds. J. Am. Chem. Soc., 1939, 61: 1321
[62] Ramage G R, Trappe G. Tetrahydroquinoxalines, A new route from O-amino-N-2-hydroxyethyl-anilines, J. Chem. Soc., 1952:4406
[63] Clarke P, Moorhouse A. the Synthesis of Some 6-Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-quinoxalines. J. Chem. Soc.,1963: 4763-4767
[64] Chaum L, Buon C, Bouyssou P, et al. Synthesis of 3-Substituted-4 H-1,4-Be-nzoxazines. Tetra. Lett., 1998(32): 5763-5764
[65] 刘天麟，杨卓鸿．哒嗪酮衍生物的合成．南开大学学报，1999，32(2)：22-25
[66] John W Lyga. The Reaction of 2-Substituted-4,5-dichloro-3(2H)-p yridazinones with Alkoxides and Alkythiolates. J. Heterocyclic Chem., 1988, 25: 1757-1760
[2] 柏再苏，王大翔．杂环、基因工程和二十一世纪的农药．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[3] 陈芬儿．有机药物合成法．北京：中国医药科技出版社，1999
[4] 刘天麟，周懿波．具保幼激素活性昆虫生长调节剂的结构与活性关系．农药译丛，1998，20(3)：17-23
[5] Yagihara H, Goto Y, Masamoto K, et al. JP: 88-198670,1988
[6] Jordi C A, David V D, Jordi F C. WO: 99-05121,1999
[7] Berger J, Flippin L A, Greenhouse R, et al. US: 5863924,1999
[8] 陈立功，王东华，宋传君等．药物中间体合成工艺．北京：化学工业出版社，2001
[9] 叶方国．具有潜在生物活性的含氮杂环化合物的合成研究：[硕士学位论文]．长沙：湖南大学，2001
[10] 杨南林．含氮杂环新农药的设计与研制：[硕士学位论文]．长沙：湖南大学，1999
[11] 王大翔．杂环化合物在农药发展中的重要作用．农药，1995，34(1)：6-9
[12] 大木道则，金冈佑一，吉田善一．含氮有机化合物概论．北京：科学出版社，1983
[13] Sarges R, Lyga J W. Preparationof4-(arylsulfonyl)quinoxalin-2-on e-1-alkylcarboxylates for treatment of complications of diabetes. J. Heterocylcl. Chem., 1988,25:1475
[14] Tenbrink R E, Im W B, Sethy V H, et al. Antagonist, partial agonist, and full agonist imidazo[1,5-a]quinoxaline amides and carbamates acting hrough the GABA_A/benzodiazepine receptor. J. Med. Chem., 1994, 37:758
[15] Mickelson J W, Jacobsem E J, Carter D B, et al. Sysnthesis of an azasteroid using an acyl iminicion. J. Med. Chem., 1996, 39:4654
[16] 黄琮耀，黄力军，朱正芳．3，4-二氢-2-喹喔啉酮脲类衍生物的合成及其生
物活性的测定．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[17] Holmes K, Richard C. EP: 772154,1973
[18] Kojima K, Aoizawa Y, Samacota N, et al. WO: 96-23789,1996
[19] Annoura, H. Uesugi, M. Tamura, S. WO: 96-26924,1996
[20] 陈芬儿．有机药物合成法．北京：中国医药科技出版社，1999
[21] 李志安，刘树彬，次立杰．2-叔丁基4-氯-3-哒嗪酮硫代磷酸酯的合成及质谱研究．合成化学，1998，6(1)：95-99
[22] 张一宾．具有昆虫激素活性的新的昆虫生长调节剂．农药译丛，1993，15(2)：24-30
[23] 刘天麟，周懿波．具保幼激素活性昆虫生长调节剂的结构与活性关系．农药译丛，1998，20(3)：17-23
[24] 刘天麟，杨卓鸿．5-肼基哒嗪酮衍生物的合成及其生物活性研究．南开大学学报，2000，33(3)：117-119
[25] 苏少泉．除草剂作用靶标与新品种创制．北京：化学工业出版社，2001
[26] 李正化．药物化学．北京：人民出版社，1993
[27] 施佩君．国外医药-合成药，生化药，制剂手册，1990，11(4)：237
[28] 苏少泉．除草剂作用靶标与新品种创制．北京：化学工业出版社，2001
[29] 林学圃．杀菌剂嘧菌胺(mepanipyrim)的开发．农药译丛，1998，20(1)：30-36
[30] 刘长令．选择性专利在新农药创制中的应用，见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[31] Desiraju R K, et al, Pharmacokinetics of chlozoxazone in humans. J. Pharm. Sci., 1983, 72, 9911.
[32] 冯化成．新颖杀螨剂——etoxazole．农药译丛，1999，21(1)：64-65
[33] 曹明章．植物抗病激活剂苯并噻二唑类．农药译丛，1998，20(5)：38-44
[34] 苏少泉．除草剂作用靶标与新品种创制．北京：化学工业出版社，2001
[35] 谢如观，苏晓渝，游劲松．咪唑环番仿生新体系研究进展．化学研究与应用，1999，11(5)：449-451
[36] 刘长令，刘晓南，李斌．新型咪唑并三嗪化合物的设计与合成．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[37] 陈立功，王东华，宋传君等．药物中间体合成工艺．北京：化学工业出版社，
2001
[38] 曲凡歧，童新荣．植物病毒病化学防治剂的探寻．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[39] Mitsuaki Takenaka，Jchiro Yamane．农药译丛，1991，13(6)：58-60
[40] 柏再苏，王大翔．杂环、基因工程和二十一世纪的农药．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[41] 刘长令．浅谈国内外农药开发现状与发展趋势，新农药研究开发文集．北京：化学工业出版社，2002
[42] 陈立功，王东华，宋传君等．药物中间体合成工艺．北京：化学工业出版社，2001
[43] 钱旭红．基于合成子思想的农药分子修饰及构效关系的Free-Wilson法分析．见：中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集．上海：上海出版社，1998
[44] 叶方国．具有潜在生物活性的含氮杂环化合物的合成研究：[硕士学位论文]．长沙：湖南大学，2001
[45] 彭志鸿．引入苯并含氮杂环的嘧啶及咪唑类衍生物的合成：[硕士学位论文]．长沙：湖南大学，2002
[46] Allcock S J, Gilchrist T L, Shuttleworth S J. Intramilecular and Intermolecular Diels-Alder Reactions kf Acylhydrazones Derived From Methacrolein and Ethylacrolein. Tetrahedron, 1991,47(48): 10053-10060
[47] Vittorio D P, Maria P G, Giovamma C. A New Two-Step Procedure for Functionalized-3(2H)-Pyridazinones through Homolytic Substitution of 3-Chloropyridazines. Tetrahedron Lett., 1983,34(24): 3903-3906
[48] David T M. Reactions of the Aldehyde Group of Mucochloric Acid. J. Am. Chem. Soc., 1953,75: 1909-1910
[49] Bestmann, H J Schmid, G Sandmeier. Stickstoff-undSchwefelheteroc yclenausNH-und SH-aciden Carbonylverbindungen und Phosphacumulen yliden, Tetrahedron Lett., 1980,21:2939-2942
[50] Gennady M, Kosolapoff Clarence H Roy. Synthesis of SomePyrimidyl phonates. J. Org. Chem., 1961,26:1895-1897
[51] Sagami Chemical Research Center. JP 57 136 573, 1982[Chem. Abstr.
,1983,98,72100]
[52] Sorrell T N, Allen W E. A Regiospecific Synthesis of 1,4-Disubst ituted Imidazoles. J. Org. Chem.,1994,59:1589-1590
[53] 陈芬儿．有机药物合成法．北京：中国医药科技出版社，1999
[54] 杨日芳，恽榴红，丁振．邻二甲胺基苄氯衍生物与取代的2-巯基苯并咪唑反应规律探索．有机化学，1998，18，437-441
[55] 陈芬儿．有机药物合成法．北京：中国医药科技出版社，1999
[56] 沙家骏，张敏恒，姜雅君．国外新农药品种手册．北京：化学工业出版社，1992
[57] 罗铁军．几种植物生长调节剂的合成．农药，1998，37(12)：11-12
[58] Haqmer J, Holliday R E. On the Reductin of Quinpnxaline. J. Org. Chem., 1963,28:2488
[59] Carngnal J C, Wiselogle F Y. 1-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxali nes. J. Am. Chem. Soc., 1947, 69: 795
[60] Bugle R C, Osteryoung R A. Reduction of Azanaphtnalenes by solidium Borohydride in Trifluoroacetic Acid. J. Org. Chem., 1979,44:1719-1720
[61] Kremer. Physiologically active compounds. J. Am. Chem. Soc., 1939, 61: 1321
[62] Ramage G R, Trappe G. Tetrahydroquinoxalines, A new route from O-amino-N-2-hydroxyethyl-anilines, J. Chem. Soc., 1952:4406
[63] Clarke P, Moorhouse A. the Synthesis of Some 6-Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-quinoxalines. J. Chem. Soc.,1963: 4763-4767
[64] Chaum L, Buon C, Bouyssou P, et al. Synthesis of 3-Substituted-4 H-1,4-Be-nzoxazines. Tetra. Lett., 1998(32): 5763-5764
[65] 刘天麟，杨卓鸿．哒嗪酮衍生物的合成．南开大学学报，1999，32(2)：22-25
[66] John W Lyga. The Reaction of 2-Substituted-4,5-dichloro-3(2H)-p yridazinones with Alkoxides and Alkythiolates. J. Heterocyclic Chem., 1988, 25: 1757-1760