消癖片治疗乳腺增生症的实验研究
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摘要
乳房是女性的重要器官，也是疾病的多发部位。乳腺增生症的发病率约占育龄妇女的40％，占乳腺疾病的75％，是最常见的乳房疾病。随着社会进步、经济的发展和生态环境的变化，发病率呈明显上升趋势。流行病学调查发现，乳腺增生是乳腺癌癌前病变，乳腺增生伴有中度实性增生者发展成癌的危险性是一般人群的1.5-2倍，伴有不典型增生者危险性增加到5倍。
本病在中医属“乳癖”范畴，肾气亏虚、冲任失调、水不涵木、肝失所养、肝气郁结、乳络痰滞、瘀滞生痰是乳腺增生症之“因”是病之“本”；而气滞、血瘀、痰凝所造成的乳房肿块和疼痛，是其“果”，是病之“标”。本病的病机既有肝肾不足之本虚，又有气滞、血瘀、痰凝之标实。所以，乳腺增生症是一种本虚标实、虚实夹杂的疾病。目前中医治疗以调理冲任、疏肝理气、活血止痛、软坚散结等法为主，以期恢复女性的正常生理平衡，从而达到治疗乳腺增生的目的。
现代医学则认为乳腺增生与卵巢内分泌状态有关，一是由于性激素代谢紊乱，卵巢内分泌功能失调，雌激素相对或绝对过高而引起；二是部分乳腺实质成分中激素受体的质和量的异常，使乳房各部分的增生程度参差不齐。治疗则以内分泌治疗为主，代表药物三苯氧胺等，虽然三苯氧胺等是从病因上治疗，有着确切的治疗效果，但毒副作用较大，而中医药对该病的治疗疗效确切，有效率可达90％以上，且安全，基本无毒副作用，是目前治疗该病的首选方案。
本课题首先复习了大量的中西医文献，充分详实的论述了乳腺增生症现代中医药的研究进展。并在导师许芝银教授的悉心指导下，遵照中医治病求本，审因论治的思想原则，论证了本病的病机特点是：以肾虚、冲任失调为本，瘀滞痰凝为标，研制了具有补肾温阳、活血行气、散瘀止痛辅以化痰散结功效的消癖片(仙灵脾、丹皮、赤芍、山慈菇)治疗本病，并对其组方意义进行探讨，阐述了消癖片治疗乳腺增生症的理论基础。
在此基础上，作者借助现代医学的研究方法，按照科学研究遵循的“随机、对照、重复”三原则，进行了中药消癖片治疗实验性大鼠乳腺增生的相关实验研究，以了解药物作用的机理，并试图解释中医临床实践中药物作用机制的问题，为消癖片在临床上治疗乳腺增生症提供实验依据，对中药的进一步研究开发也具有重要意义。
首先采取灌胃给药的方法，进行了消癖片的镇痛实验，结果表明其对热刺激小鼠引起的疼痛反应具有良好的镇痛作用，对化学物刺激小鼠引起的疼痛反应也具有较好的镇痛作用，镇痛效果优于乳癖消，表明消癖片具有良好的非特异性镇痛效果。再通过肌注苯甲酸雌二醇及黄体酮的方法，复制大鼠乳腺增生模型，观察消癖片灌胃给药后对其治疗作用，对大鼠的血浆性激素水平用化学发光法进行测定，结果显示消癖片能显著降低其血中E_2和P的水平。其次对大鼠乳腺组织进行病理学切片，在光镜下进行组织形态观察，对每个乳腺小叶的腺泡数量、腺泡上皮增生程度、腺泡扩张和分泌现象、导管上皮增生程度进行比较，及用免疫组化法测定ER、PR值，病理组织学观察表明中、大剂量消癖片对大鼠的实验性乳腺增生有较好的治疗作用，可降低实验性乳腺增生大鼠的乳头高度，减轻乳腺组织充血和水肿，还可以减少乳腺小叶的腺泡数量，减轻腺泡上皮和导管上皮增生，抑制腺泡分泌现象，此几者均以大剂量效果最强，并优于乳癖消及三苯氧胺。并通过降低乳腺组织雌激素受体(ER)而使乳腺组织对雌激素敏感性下降，从而达到显著的治疗作用。
本课题遵循中医的整体治疗观和未病先防的思想精髓，继承导师的学术思想和临床经验，应用理论探讨、动物实验等科研方法，对本病进行了系统深入的研究，从不同角度、不同层次揭示了中药消癖片作用的部分机理，为临床上治疗乳腺增生提供依据。
Mammary glands are important for women, which are also interfered by manydisease. Hyperplasia of mammary glands(HMG) is the most common breast disease.Its incidence is about 40％in women who are in childbearing period and is about75％in all breast disease. The incidence of this disease shows a significant rising trendwith the development of society, economy and the change of our environment.Epidemiology shows that HMG would be a precancerous lesion, because HMG withmoderate hyperplasia increases the risk of developing breast cancer by 1.5-2.0 times,HMG with atypical hyperplasia increases breast cancer risk by 5 times.
HMG belongs to the category of Rupi in traditional Chinese medicine(TCM).Deficiency of kidney-qi, liver depression and qi stagnation, hollow blood flow, loss ofsupply to liver and Chongren imbalance were the causes or the "root" of HMG.Mammary pain and masses due to qi stagnation, phlegm congealing and blood stasiswere the results or manifestations of HMG. Presently, to restore the physiologicbalance of female and to cure the HMG, the main therapeutic method of TCM issoothing the liver, promoting the flow of the liver-qi, activating blood circulation toalleviating mammary pain, dispersing masses and regulating Chongren.
Modern medicine holds that HMG has relationship with the state of ovarianendocrine function. Firstly, it is caused by disorder of sexual hormone metabolism andovarian dysfunction, which entails a relatively or absolutely higher level of estrogen.Secondly, the quality and quantity of hormone receptors in partial breast tissue areabnormal, with the result that degree of hyperplasia in different part of the breast isnot uniform. Endocrine therapy is the main treatment for this disease.Tamoxifen(TAM), which is the most commonly used drug in endocrine therapy, hasdefinitely therapeutic effect but more side effects. On the other hand, the efficiency ofTCM in treatment of HMG could reach more than 90％, because of its high efficiency,safety and without side effects, TCM becomes the primary treatment for HMG.
In this study, the progress in treating of HMG by TCM was discussed thoroughlyby reviewing many papers of TCM and western medicine. Under the direction of mytutor, professor Xu Zhi-yin, and according to the principles of correct differentiationand proper administration in TCM, it was demonstrated that the characteristic ofHMG was qi-stagnation and blood stasis due to deficiency of kidney and Chongrenimbalance. To cure the HMG, Xiaopi tablet(Xianlingpi, Danpi, Shancigu, Chishao)was developed, which had the effects of nourishing the kidney, promoting the flow ofthe qi, activating blood circulation, dispersing stasis and alleviating the pain. Theprescription of Xiaopi tablet was explored to demonstrate the theoretic basis for itstherapeutic effect on HMG.
At the same time, with the help of methods used in modern medicine, andaccording to the principles of random, control and repeat, the therapeutic effect ofXiaopi tablet on HMG in experimental rats was studied in order to find out the mechanisms of Xiaopi tablet in treating HMG and provide the basis for its applicationin clinical practice, that would be important for further research and development ofTCM in this field.
At first, experiment was performed to evaluate the analgesia effect of Xiaopi tableton rats which were given the medicine prophylactically. It was showed that Xiaopitablet had very good analgesia effect by relieving the pain induced by thermal andchemical stimulus. The analgesia effect of Xiaopi tablet was non-specific and muchbetter than Rupixiao tablet. Secondly, to examine the therapeutic effect of Xiaopitablet on HMG, the model of rats with HMG was constructed by injecting estradiolbenzoate and progesterone. Then the rats were given Xiaopi tablet by stomachperfusion. The level of serum sexual hormone in rats was measured by chemicalluminescence. It was showed that Xiaopi tablet could reduce the level of E2 and P inrats with HMG. Morphology and pathohistology of the breast tissues in rats wereobserved to evaluate the amounts of acini, acini dilation and secretion, and degrees ofhyperplasia of the acini or ductal epithelium in different lobular. The expression of ERand PR were tested by immunohistochemistry. It was found that high dose Xiaopitablet could reduce the nipple height of rats with HMG, alleviate congestion andedema of breast tissue, decrease the amounts of acini in lobular, alleviate thehyperplasia of acini or ductal epithelium, and inhibit the secretion of the acini. Thesensitivity of breast tissue to estrogen was reduced by decreasing the ER amounts. Itis concluded that high dose Xiaopi tablet had much better therapeutic effect on ratswith HMG than Rupixiao tablet and TAM.
Based on the soul of TCM and inheriting scientific attainments from tutor, toprovide the foundation for clinical application, we research the disease deeply andsystematically, and partly uncover the mechanism of Xiaopi tablet by means oftheoretical study, animal experiment and clinical observation.
本病在中医属“乳癖”范畴，肾气亏虚、冲任失调、水不涵木、肝失所养、肝气郁结、乳络痰滞、瘀滞生痰是乳腺增生症之“因”是病之“本”；而气滞、血瘀、痰凝所造成的乳房肿块和疼痛，是其“果”，是病之“标”。本病的病机既有肝肾不足之本虚，又有气滞、血瘀、痰凝之标实。所以，乳腺增生症是一种本虚标实、虚实夹杂的疾病。目前中医治疗以调理冲任、疏肝理气、活血止痛、软坚散结等法为主，以期恢复女性的正常生理平衡，从而达到治疗乳腺增生的目的。
现代医学则认为乳腺增生与卵巢内分泌状态有关，一是由于性激素代谢紊乱，卵巢内分泌功能失调，雌激素相对或绝对过高而引起；二是部分乳腺实质成分中激素受体的质和量的异常，使乳房各部分的增生程度参差不齐。治疗则以内分泌治疗为主，代表药物三苯氧胺等，虽然三苯氧胺等是从病因上治疗，有着确切的治疗效果，但毒副作用较大，而中医药对该病的治疗疗效确切，有效率可达90％以上，且安全，基本无毒副作用，是目前治疗该病的首选方案。
本课题首先复习了大量的中西医文献，充分详实的论述了乳腺增生症现代中医药的研究进展。并在导师许芝银教授的悉心指导下，遵照中医治病求本，审因论治的思想原则，论证了本病的病机特点是：以肾虚、冲任失调为本，瘀滞痰凝为标，研制了具有补肾温阳、活血行气、散瘀止痛辅以化痰散结功效的消癖片(仙灵脾、丹皮、赤芍、山慈菇)治疗本病，并对其组方意义进行探讨，阐述了消癖片治疗乳腺增生症的理论基础。
在此基础上，作者借助现代医学的研究方法，按照科学研究遵循的“随机、对照、重复”三原则，进行了中药消癖片治疗实验性大鼠乳腺增生的相关实验研究，以了解药物作用的机理，并试图解释中医临床实践中药物作用机制的问题，为消癖片在临床上治疗乳腺增生症提供实验依据，对中药的进一步研究开发也具有重要意义。
首先采取灌胃给药的方法，进行了消癖片的镇痛实验，结果表明其对热刺激小鼠引起的疼痛反应具有良好的镇痛作用，对化学物刺激小鼠引起的疼痛反应也具有较好的镇痛作用，镇痛效果优于乳癖消，表明消癖片具有良好的非特异性镇痛效果。再通过肌注苯甲酸雌二醇及黄体酮的方法，复制大鼠乳腺增生模型，观察消癖片灌胃给药后对其治疗作用，对大鼠的血浆性激素水平用化学发光法进行测定，结果显示消癖片能显著降低其血中E_2和P的水平。其次对大鼠乳腺组织进行病理学切片，在光镜下进行组织形态观察，对每个乳腺小叶的腺泡数量、腺泡上皮增生程度、腺泡扩张和分泌现象、导管上皮增生程度进行比较，及用免疫组化法测定ER、PR值，病理组织学观察表明中、大剂量消癖片对大鼠的实验性乳腺增生有较好的治疗作用，可降低实验性乳腺增生大鼠的乳头高度，减轻乳腺组织充血和水肿，还可以减少乳腺小叶的腺泡数量，减轻腺泡上皮和导管上皮增生，抑制腺泡分泌现象，此几者均以大剂量效果最强，并优于乳癖消及三苯氧胺。并通过降低乳腺组织雌激素受体(ER)而使乳腺组织对雌激素敏感性下降，从而达到显著的治疗作用。
本课题遵循中医的整体治疗观和未病先防的思想精髓，继承导师的学术思想和临床经验，应用理论探讨、动物实验等科研方法，对本病进行了系统深入的研究，从不同角度、不同层次揭示了中药消癖片作用的部分机理，为临床上治疗乳腺增生提供依据。
Mammary glands are important for women, which are also interfered by manydisease. Hyperplasia of mammary glands(HMG) is the most common breast disease.Its incidence is about 40％in women who are in childbearing period and is about75％in all breast disease. The incidence of this disease shows a significant rising trendwith the development of society, economy and the change of our environment.Epidemiology shows that HMG would be a precancerous lesion, because HMG withmoderate hyperplasia increases the risk of developing breast cancer by 1.5-2.0 times,HMG with atypical hyperplasia increases breast cancer risk by 5 times.
HMG belongs to the category of Rupi in traditional Chinese medicine(TCM).Deficiency of kidney-qi, liver depression and qi stagnation, hollow blood flow, loss ofsupply to liver and Chongren imbalance were the causes or the "root" of HMG.Mammary pain and masses due to qi stagnation, phlegm congealing and blood stasiswere the results or manifestations of HMG. Presently, to restore the physiologicbalance of female and to cure the HMG, the main therapeutic method of TCM issoothing the liver, promoting the flow of the liver-qi, activating blood circulation toalleviating mammary pain, dispersing masses and regulating Chongren.
Modern medicine holds that HMG has relationship with the state of ovarianendocrine function. Firstly, it is caused by disorder of sexual hormone metabolism andovarian dysfunction, which entails a relatively or absolutely higher level of estrogen.Secondly, the quality and quantity of hormone receptors in partial breast tissue areabnormal, with the result that degree of hyperplasia in different part of the breast isnot uniform. Endocrine therapy is the main treatment for this disease.Tamoxifen(TAM), which is the most commonly used drug in endocrine therapy, hasdefinitely therapeutic effect but more side effects. On the other hand, the efficiency ofTCM in treatment of HMG could reach more than 90％, because of its high efficiency,safety and without side effects, TCM becomes the primary treatment for HMG.
In this study, the progress in treating of HMG by TCM was discussed thoroughlyby reviewing many papers of TCM and western medicine. Under the direction of mytutor, professor Xu Zhi-yin, and according to the principles of correct differentiationand proper administration in TCM, it was demonstrated that the characteristic ofHMG was qi-stagnation and blood stasis due to deficiency of kidney and Chongrenimbalance. To cure the HMG, Xiaopi tablet(Xianlingpi, Danpi, Shancigu, Chishao)was developed, which had the effects of nourishing the kidney, promoting the flow ofthe qi, activating blood circulation, dispersing stasis and alleviating the pain. Theprescription of Xiaopi tablet was explored to demonstrate the theoretic basis for itstherapeutic effect on HMG.
At the same time, with the help of methods used in modern medicine, andaccording to the principles of random, control and repeat, the therapeutic effect ofXiaopi tablet on HMG in experimental rats was studied in order to find out the mechanisms of Xiaopi tablet in treating HMG and provide the basis for its applicationin clinical practice, that would be important for further research and development ofTCM in this field.
At first, experiment was performed to evaluate the analgesia effect of Xiaopi tableton rats which were given the medicine prophylactically. It was showed that Xiaopitablet had very good analgesia effect by relieving the pain induced by thermal andchemical stimulus. The analgesia effect of Xiaopi tablet was non-specific and muchbetter than Rupixiao tablet. Secondly, to examine the therapeutic effect of Xiaopitablet on HMG, the model of rats with HMG was constructed by injecting estradiolbenzoate and progesterone. Then the rats were given Xiaopi tablet by stomachperfusion. The level of serum sexual hormone in rats was measured by chemicalluminescence. It was showed that Xiaopi tablet could reduce the level of E2 and P inrats with HMG. Morphology and pathohistology of the breast tissues in rats wereobserved to evaluate the amounts of acini, acini dilation and secretion, and degrees ofhyperplasia of the acini or ductal epithelium in different lobular. The expression of ERand PR were tested by immunohistochemistry. It was found that high dose Xiaopitablet could reduce the nipple height of rats with HMG, alleviate congestion andedema of breast tissue, decrease the amounts of acini in lobular, alleviate thehyperplasia of acini or ductal epithelium, and inhibit the secretion of the acini. Thesensitivity of breast tissue to estrogen was reduced by decreasing the ER amounts. Itis concluded that high dose Xiaopi tablet had much better therapeutic effect on ratswith HMG than Rupixiao tablet and TAM.
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引文
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