甘遂半夏汤中甘遂与甘草反药组合的配伍宜忌条件实验研究
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摘要
背景：“十八反”作为中药传统的配伍禁忌,历来争议颇多,有遵从古训者,亦有勇越雷池者,其能否同用,一直是中医药学界的难题之一。近来有研究表明,“十八反”配伍是有条件的配伍禁忌,但目前研究多针对单纯反药组合在生理情况或病理状态下进行的,而临床多使用复方。因此,为了更符合临床应用的特点,本课题选择含反药组合的经方甘遂半夏汤为载体,基于该方峻下逐水的作用特点,建立腹水病理模型,从而观察方中甘遂与甘草在不同配比、不同剂量及不同炮制品种配伍条件下的生物学效应。
目的：从临床应用的角度,揭示甘遂与甘草反药组合的配伍关系,探索其更贴近临床实际的致毒、增毒、减效的禁忌条件及致毒特征,或减毒、增效的适宜条件及取效特正,为指导临床合理安全使用甘遂与甘草反药组合提供科学支撑,为丰富和完善中药配五理论提供依据。
方法：首先通过急性毒性实验,探讨甘遂与甘草配伍及其复方使用是否较单味给药且有毒性增加作用,同时确定不同比例配伍实验中甘遂与甘草的最大用药剂量范围。其(?),根据均匀设计二因素七水平的原则,设置甘遂与甘草配伍的七个配比组,即甘草与甘遂配比一组(10.40：1.17)、配比二组(6.94：2.23)、配比三组(13.87：0.05)、配比四组(3.47：0.39)、配比五组(0.21：1.56)、配比六组(20.80：0.78)、配比七组(17.34：1.94),以正常组、模型组及呋塞米组作为对照,观察不同配比对癌性腹水模型大鼠的生物学效应。通过检测尿量、腹水量及腹水细胞因子含量变化来评价药效学作用,通过肝功、肾功、心肌酶相关指标检测以及脏器组织病理形态观察评价其毒性作用,采用SPSS软件及中药组方优化软件进行数据挖掘,得出甘遂与甘草配伍的比例宜忌条件。
然后,选择生物效应显著的配比进行甘遂与甘草不同剂量及不同炮制品种配伍对癌(?)腹水模型大鼠的生物学效应。在进行甘遂与甘草不同剂量配伍实验中,分为高剂量组(炙甘草：醋甘遂=15g：1g)、中剂量组(炙甘草：醋甘遂=5g：0.3g)、低剂量组(炙甘草：醋甘遂=1.7g：0.1g),在甘遂与甘草不同炮制品种配伍实验中分为醋甘遂炙甘草组、生甘遂炙甘草组、生甘遂生甘草组、醋甘遂生甘草组,均以正常组、模型组及呋塞米组作为对照,观察甘遂与甘草不同剂量及不同炮制品种配伍对癌性腹水模型大鼠的生物学效应影响。通过检测尿量、腹水量及腹水细胞因子含量变化来评价药效学作用,通过肝功、肾功、心肌酶相关指标检测以及脏器组织病理形态观察评价其毒性作用,采用SPSS软件进行数据分析,得出甘遂与甘草配伍的的剂量宜忌条件及炮制品种宜忌条件。
结果：
1.急性毒性实验
(1)醋甘遂及甘遂半夏汤(生甘草)组小鼠连续给药28天仍达不到半数致死量,故用最大给药量作为最大耐受量,分别为10g生药/kg、57.6g生药/kg。
(2)炙甘草组、炙甘草与醋甘遂配伍组短时间给药(7～9天)高剂量组(48.4g生药/kg)即可出现半数致死,随着给药时间的延长,死亡数量增加。累积给药28天后,炙甘草组各剂量组均有不同程度的死亡；配伍组前四个剂量组小鼠死亡数量较多,最低剂量组仅死亡1只。
(3)生甘草与醋甘遂配伍组虽然小鼠第一次出现死亡的时间较短(3～4天),但累积给药21天才出现半数致死,且累积给药28天后前三个剂量组小鼠死亡数量较多。
(4)综合急毒实验结果,炙甘草组的小鼠死亡数量最多,第一次出现死亡以及达到半数死亡的时间最短,依次为炙甘草和醋甘遂配伍组>生甘草和醋甘遂配伍组>甘遂半夏汤(炙甘草)组>生甘草组>醋甘遂组>甘遂半夏汤(生甘草)。炙甘草组小鼠死亡数量较多的原因可能是药液粘腻,影响吸收,导致胃肠胀气所引起,可能不属于毒性表现,有待进一步验证。
因此,在急毒实验中,醋甘遂与甘草配伍长期大量使用较醋甘遂及生甘草单味给药可能有毒性增加作用,含反药组合的复方未表现出明显的毒性。
2.基于均匀设计二因素七水平的甘遂与甘草不同比例配伍实验研究
(1)炙甘草与醋甘遂(15g：1g)的配比可能增加尿量,降低腹水血管内皮生长因子(VEGF)含量,减小AST/ALT比值,提示该配比具有一定利水及抗腹水细胞因子的作用,且肝毒性较小,但能增加醛固酮(ALD)、尿素氮(BUN)含量,降低肌酸激酶(CK)活性,提示对心脏和肾脏可能表现为毒性作用。
(2)以炙甘草与醋甘遂15g：1g的配比为基础,通过改变炙甘草剂量或醋甘遂剂量预测可能的生物活性,结果表明当醋甘遂剂量为1g,炙甘草剂量8g～20g；或炙甘草剂量为15g,醋甘遂剂量0.35g～1.75g时,有利水作用及抑制腹水细胞因子升高的作用,且对肝、肾功能无明显影响,以上述比例配伍可能不显示相反作用,但是对CK活性可能影响更大。此实验仅是初步的软件分析结果,有待进一步实验验证。
当醋甘遂剂量为1g,炙甘草剂量>20g；或炙甘草剂量为15g,醋甘遂剂量>2.1g时,二者配伍可能表现为相反作用,对肝脏有一定损伤作用。
(3)甘遂与甘草不同比例配伍均能够上调肾脏水通道蛋白2(AQP2)mRNA表达；配比二组(694：223)、配比三组(13.89：0.05)显著下调CYP2E1mRNA表达,配比四组(3.47：0.39)上调CYP2E1mRNA表达；各配比组及呋塞米组显著下调CYP1A2mRNA表达；各组之间CYP3A2mRNA表达无统计学差异。
3.炙甘草与醋甘遂(15：1)不同剂量配伍的实验研究
(1)甘遂与甘草高、中、低剂量配伍组均有不同程度增加尿量及减少腹水量生成的作用,各组之间血、尿钠离子水平无明显差异,低剂量组尿中钾离子水平较模型组显著降低,高剂量组血钾水平较模型组显著升高。血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素水平各组之间无统计学差异。
(2)甘遂与甘草高、中、低剂量配伍组均能增加胸腺指数,但无统计学差异；对脾脏指数,各组之间无显著性差异。高剂量组能增加腹水IgG含量,降低腹水白蛋白含量；各给药组对腹水白介素2(IL-2)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、 VEGF均无显著性差异。模型组及给药组较空白组CD4水平降低,但各配伍组之间无显著性差异；CD3、CD8水平各组之间无显著性差异。
(3)谷草转氨酶(AST)水平,高剂量组较模型组显著升高,球蛋白含量显著降低；尿素氮含量(BUN),模型组及各给药组较空白组显著升高；心肌酶含量,低剂量组肌酸激酶(CK)活性较空白组显著降低,乳酸脱氢酶(LDH)活性较空白组显著升高。
(4)病理形态观察表明,高、中剂量组肝损伤较模型组重,低剂量组、阳性组肝损伤较轻。心、肾组织结构未见明显病理改变。
以上结果表明,炙甘草与醋甘遂高(15g：1g)、中(5g：0.3g)剂量配伍组利尿效果好,但肝损伤较重；低剂量组(1.7g：0.1g)有较好的利水作用,且肝损伤较轻,但对心肌酶有一定影响。
4.甘草与甘遂(15g：1g)不同炮制品种配伍的实验研究
(1)甘草与甘遂各不同炮制品种配伍组均有不同程度增加尿量及减少腹水量生成的作用,各组之间血、尿钠离子水平无明显差异,生甘遂与生甘草配伍组(SS)尿中钾离子水平较模型组显著降低。醋甘遂与炙甘草配伍组(CZ)血钾水平较模型组显著升高。血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素水平各组之间无统计学差异；SS组较模型组能显著降低血浆醛固酮含量。
(2)不同炮制品种配伍组均能增加胸腺指数,但无统计学差异；对脾脏指数,各组之间无显著性差异。CZ组能增加腹水IgG含量,降低腹水白蛋白含量；各给药组对腹水IL-2、IL-6、TNF-α、VEGF均无显著性差异。模型组及给药组较空白组CD4水平降低,但各配伍组之间无显著性差异；CD3、CD8水平各组之间无显著性差异。
(3)心脏指数：生甘遂与炙甘草配伍组(SZ)较模型组显著增加；肝脏指数：SS组较模型组显著增加；肾脏指数：各组之间无明显变化；谷草转氨酶(AST)水平：CZ组较模型组显著升高；尿素氮含量(BUN)：模型组及呋塞米组显著升高,各配伍组有降低趋势,以SZ组降低较为明显；肌酸激酶(CK)活性：醋甘遂与生甘草配伍组(CS)、 SS组、SZ组较空白组显著降低。各组之间LDH活性无显著差异。
(4)病理形态观察表明,CS及SS组肝损伤较重,其次为CZ组,SZ组、阳性组肝损伤最轻。心、肾组织结构未见明显病理改变。
以上结果表明,CZ组、CS组、SS组均有较好的利水作用,但肝损伤较重；SZ组有利尿效果,且肝损伤较轻,还能降低尿素氮水平,但对CK有一定影响。
结论：综合以上数据可以得出,甘草与甘遂反药组合较单味给药组可能由毒性增加作用,复方中反药组合是有条件的配伍禁忌。
(1)比例宜忌条件：当醋甘遂剂量为1g,炙甘草剂量8g～20g；或炙甘草剂量为15g,醋甘遂剂量0.35g～1.75g时,利水作用及抑制腹水细胞因子升高的作用,且对肝、肾功能无明显影响,以上述比例配伍可能不显示相反作用,但是对CK活性可能影响更大。
当醋甘遂剂量为1g,炙甘草剂量>20g；或炙甘草剂量为15g,醋甘遂剂量>2.1g时,二者配伍可能对肝脏有一定损伤作用,以上述比例配伍可能显示相反作用。以上结果仅是初步的软件分析结果,有待进一步实验验证。
(2)剂量宜忌条件：醋甘遂与炙甘草高剂量(1g：15g),中剂量(0.3g：5g)配伍时肝损伤较重,可能表现为相反作用；而低剂量(0.1g：1.7g)配伍时,肝损伤较轻,在肝毒性方面可能不表现为相反作用,但以该剂量配伍对CK活性有降低作用,是否属于毒性还有待进一步验证。
(3)炮制品种宜忌条件：醋甘遂与炙甘草(生)配伍组以及生甘遂与生甘草配伍组肝损伤较重,可能表现为相反作用；生甘遂与炙甘草配伍肝损伤较轻,还能降低尿素氮水平,在肝、肾毒性方面可能不表现为相反作用,但对CK活性有降低作用,是否属于毒性还有待进一步验证。
甘遂与甘草在不同比例、不同剂量、不同炮制品种条件下配伍均有较好的利水作用,且对肾脏功能影响不明显；相反表现的主要毒性靶器官为肝脏；心脏可能是潜在的毒性靶器官,有待进一步证实。
Background:"Eighteen antagonisms"—the controversial prohibited combinations in traditional Chinese medicine, have experienced a history of thousands of years so far. Whether and how they could be used in clinic, has been a problem that people have argued without reaching a decision. Recent studies showed that the Eighteen antagonisms are conditional prohibited combinations. Theses researches were mostly aimed at single medicinal combinations. However, instead of single combination, it is prescription that was more often used in clinic. Therefore, in order to be accord with the clinical application, in this study, we selected a prescription, Gansui Banxia Tang, which contains a prohibited combination, namely Gansui (kansui radix) and Gancao (glycyrrhizae radix et rhizoma). By means of changing the dosage ratio, dosage and prepared varieties, we explored the relation between Gansui and Gancao, and the taboo conditions of this prohibited combination.
Object:The aim of this study was to reveal the compatibility of Gancao and Gansui from a clinical point of view, and to explore the taboo conditions of this prohibited combination, which could lead to toxicity or efficacy. It could provide a basis for guiding rational use of this prohibited combination in clinic and enriching content of theory of compatibility of traditional Chinese hebs.
Method:First,we performed acute toxicity test to find out the Maximum tolerance dose or median lethal dose of Gancao and Gansui.Secondly, based on the results of acute toxicity, we set up seven matched groups according to the principle uniform design(two factors seven level) compared with normal, model, positive group. Using ANOVA (analysis of variance) in combination with optimized formula software, we analysed the dose range whether Gancao was used concomitantly with Gansui or not. Third, we chose a ratio of marked effect to conduct the expeiment of different dose and preparata compatibility of Gancao and Gansui. Finally, we made a comprehensive analysis to reveal the compatibility and the taboo conditions of Gancao and Gansui.
Result:
1. The Gancao group had the largest number of death in acute toxicity test. Followed by compatibilities of Prepared Gancao and vinegar-preparing Gansui> compatibilities of Gancao and vinegar-preparing Gansui> Gansuibanxia decoction (Prepared Gancao)> Gancao> vinegar-preparing Gansui> Gansuibanxia decoction(Gancao).
The number of mouse deaths could not reach to half in Gansuibanxia decoction (Gancao) group and vinegar-preparing Gansui group. Thus, we took the largest dose of drug as the maximum tolerance, respectively57.6g/kg,10g/kg.
The number of mouse death in Prepared Gancao and compatibilities of Gancao and vinegar-preparing Gansui could reach to half in short time. The number of death would increase with the time of the administration of drug.
2. According to the results from the optimized formula soft analysis, when the ratio is15g:1g in compatibility of Prepared Gancao (A) and vinegar-preparing Gansui (B), it could increase urine output, and decrease VEGF content, and the ratio of AST/ALT in malignat ascits rats. It also could rise ALD and BUN concent, and reduce CK activity. The above results showed the ratio might have the profits of water, and relatively less liver toxicity. However, it might have a certain degree of renal damage and cardiotoxicity
In addition, it had no effect on liver function and renal function, when the dose of vinegar-preparing Gansui is1g, and the dose of Prepared Gancao is8g-20g, or the dose of Prepared Gancao is15g, the dose of vinegar-preparing Gansui is0.35g-1.75g. Therefor, we thought the above compatibility dose might not demonstrate the opposite directions. But, it might have an influence on CK activity. These conclusions are only initial analysis, we still need further study.
4. The drug combination of A and B in different proportions could up-regulate AQP2mRNA expression in kidney and down-regulate CYP1A2mRNA expression in liver. When the ratio is2.23g:6.94g or0.05g:13.87g, it could down-regulate CYP2E1mRNA expression, the ratio of0.39g:3.47g up-regulating CYP2E1mRNA expression. There was no significant difference among every groups for CYP3A2mRNA expression.
5.The combination groups of Gansui and Gancao could increase urine output and ascites output in different dose and different processing varieties conditions. There was no significant difference among every groups for serum Na+and K+content. Urine K+content was reduced in low dose group and SS group, compared with model group, and increased in high dose group.The plasma PRL1, All, ADH level had no significant difference among every groups; SS group could decrease plasma ADH level.
6. The combination groups of Gansui and Gancao could increase thymus index, but no significant difference among every groups as well as spleen index in different dose and different processing varieties conditions. The high dose group could elevate IgG content in ascites, reduce the albumin content in ascites.Plasma IL-2, IL-6, TNF-α, VEGF level and blood CD3, CD8relatively cell count had no significant difference among every groups. Model and the herb group could low CD4level.compared with normal group.
7.Cardiac index was increased in SZ group, compared with model group.liver index was increased in SS group, compared with the model group; there was no significant difference among every groups for kidney index. AST (glutamic-oxalacetic transaminease) rise in high dose group, compared with the model group; Content of Protein was significantly reduced in high dose and CS groups. Model and the herb group could increase BUN content, with significant difference in model and others groups except SS group. The low dose and the different processing varieties compatibilities of kansui radix and glycyrrhizae radix et rhizoma groups could decrease CK activity, compared with the normal group, the low dose group could decrease LDH (lactic dehydrogenase) activity, compared with the normal group.
Conclusion:The results illustrate that compatibilities of Gancao and vinegar-preparing Gansui group might represente the opposite effect with large dose. Compound prescription included incompatible medicaments are basically safe in acute toxicity test. The compatibility of Gancao and Gansui shows opposite action under a certain condition in Gansuibanxia decotion. Liver is the main target organ for toxicity. When Gancao is used with vinegar-preparing Gansui at the ratio of15, it has the diuresis with little liver injury. However, other compatibilities of Gancao and Gansui could lead to more toxicity in this paper. Maybe CYP450plays a role in hepatic impairment. The aquaorins may be associated with diuresis.
目的：从临床应用的角度,揭示甘遂与甘草反药组合的配伍关系,探索其更贴近临床实际的致毒、增毒、减效的禁忌条件及致毒特征,或减毒、增效的适宜条件及取效特正,为指导临床合理安全使用甘遂与甘草反药组合提供科学支撑,为丰富和完善中药配五理论提供依据。
方法：首先通过急性毒性实验,探讨甘遂与甘草配伍及其复方使用是否较单味给药且有毒性增加作用,同时确定不同比例配伍实验中甘遂与甘草的最大用药剂量范围。其(?),根据均匀设计二因素七水平的原则,设置甘遂与甘草配伍的七个配比组,即甘草与甘遂配比一组(10.40：1.17)、配比二组(6.94：2.23)、配比三组(13.87：0.05)、配比四组(3.47：0.39)、配比五组(0.21：1.56)、配比六组(20.80：0.78)、配比七组(17.34：1.94),以正常组、模型组及呋塞米组作为对照,观察不同配比对癌性腹水模型大鼠的生物学效应。通过检测尿量、腹水量及腹水细胞因子含量变化来评价药效学作用,通过肝功、肾功、心肌酶相关指标检测以及脏器组织病理形态观察评价其毒性作用,采用SPSS软件及中药组方优化软件进行数据挖掘,得出甘遂与甘草配伍的比例宜忌条件。
然后,选择生物效应显著的配比进行甘遂与甘草不同剂量及不同炮制品种配伍对癌(?)腹水模型大鼠的生物学效应。在进行甘遂与甘草不同剂量配伍实验中,分为高剂量组(炙甘草：醋甘遂=15g：1g)、中剂量组(炙甘草：醋甘遂=5g：0.3g)、低剂量组(炙甘草：醋甘遂=1.7g：0.1g),在甘遂与甘草不同炮制品种配伍实验中分为醋甘遂炙甘草组、生甘遂炙甘草组、生甘遂生甘草组、醋甘遂生甘草组,均以正常组、模型组及呋塞米组作为对照,观察甘遂与甘草不同剂量及不同炮制品种配伍对癌性腹水模型大鼠的生物学效应影响。通过检测尿量、腹水量及腹水细胞因子含量变化来评价药效学作用,通过肝功、肾功、心肌酶相关指标检测以及脏器组织病理形态观察评价其毒性作用,采用SPSS软件进行数据分析,得出甘遂与甘草配伍的的剂量宜忌条件及炮制品种宜忌条件。
结果：
1.急性毒性实验
(1)醋甘遂及甘遂半夏汤(生甘草)组小鼠连续给药28天仍达不到半数致死量,故用最大给药量作为最大耐受量,分别为10g生药/kg、57.6g生药/kg。
(2)炙甘草组、炙甘草与醋甘遂配伍组短时间给药(7～9天)高剂量组(48.4g生药/kg)即可出现半数致死,随着给药时间的延长,死亡数量增加。累积给药28天后,炙甘草组各剂量组均有不同程度的死亡；配伍组前四个剂量组小鼠死亡数量较多,最低剂量组仅死亡1只。
(3)生甘草与醋甘遂配伍组虽然小鼠第一次出现死亡的时间较短(3～4天),但累积给药21天才出现半数致死,且累积给药28天后前三个剂量组小鼠死亡数量较多。
(4)综合急毒实验结果,炙甘草组的小鼠死亡数量最多,第一次出现死亡以及达到半数死亡的时间最短,依次为炙甘草和醋甘遂配伍组>生甘草和醋甘遂配伍组>甘遂半夏汤(炙甘草)组>生甘草组>醋甘遂组>甘遂半夏汤(生甘草)。炙甘草组小鼠死亡数量较多的原因可能是药液粘腻,影响吸收,导致胃肠胀气所引起,可能不属于毒性表现,有待进一步验证。
因此,在急毒实验中,醋甘遂与甘草配伍长期大量使用较醋甘遂及生甘草单味给药可能有毒性增加作用,含反药组合的复方未表现出明显的毒性。
2.基于均匀设计二因素七水平的甘遂与甘草不同比例配伍实验研究
(1)炙甘草与醋甘遂(15g：1g)的配比可能增加尿量,降低腹水血管内皮生长因子(VEGF)含量,减小AST/ALT比值,提示该配比具有一定利水及抗腹水细胞因子的作用,且肝毒性较小,但能增加醛固酮(ALD)、尿素氮(BUN)含量,降低肌酸激酶(CK)活性,提示对心脏和肾脏可能表现为毒性作用。
(2)以炙甘草与醋甘遂15g：1g的配比为基础,通过改变炙甘草剂量或醋甘遂剂量预测可能的生物活性,结果表明当醋甘遂剂量为1g,炙甘草剂量8g～20g；或炙甘草剂量为15g,醋甘遂剂量0.35g～1.75g时,有利水作用及抑制腹水细胞因子升高的作用,且对肝、肾功能无明显影响,以上述比例配伍可能不显示相反作用,但是对CK活性可能影响更大。此实验仅是初步的软件分析结果,有待进一步实验验证。
当醋甘遂剂量为1g,炙甘草剂量>20g；或炙甘草剂量为15g,醋甘遂剂量>2.1g时,二者配伍可能表现为相反作用,对肝脏有一定损伤作用。
(3)甘遂与甘草不同比例配伍均能够上调肾脏水通道蛋白2(AQP2)mRNA表达；配比二组(694：223)、配比三组(13.89：0.05)显著下调CYP2E1mRNA表达,配比四组(3.47：0.39)上调CYP2E1mRNA表达；各配比组及呋塞米组显著下调CYP1A2mRNA表达；各组之间CYP3A2mRNA表达无统计学差异。
3.炙甘草与醋甘遂(15：1)不同剂量配伍的实验研究
(1)甘遂与甘草高、中、低剂量配伍组均有不同程度增加尿量及减少腹水量生成的作用,各组之间血、尿钠离子水平无明显差异,低剂量组尿中钾离子水平较模型组显著降低,高剂量组血钾水平较模型组显著升高。血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素水平各组之间无统计学差异。
(2)甘遂与甘草高、中、低剂量配伍组均能增加胸腺指数,但无统计学差异；对脾脏指数,各组之间无显著性差异。高剂量组能增加腹水IgG含量,降低腹水白蛋白含量；各给药组对腹水白介素2(IL-2)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、 VEGF均无显著性差异。模型组及给药组较空白组CD4水平降低,但各配伍组之间无显著性差异；CD3、CD8水平各组之间无显著性差异。
(3)谷草转氨酶(AST)水平,高剂量组较模型组显著升高,球蛋白含量显著降低；尿素氮含量(BUN),模型组及各给药组较空白组显著升高；心肌酶含量,低剂量组肌酸激酶(CK)活性较空白组显著降低,乳酸脱氢酶(LDH)活性较空白组显著升高。
(4)病理形态观察表明,高、中剂量组肝损伤较模型组重,低剂量组、阳性组肝损伤较轻。心、肾组织结构未见明显病理改变。
以上结果表明,炙甘草与醋甘遂高(15g：1g)、中(5g：0.3g)剂量配伍组利尿效果好,但肝损伤较重；低剂量组(1.7g：0.1g)有较好的利水作用,且肝损伤较轻,但对心肌酶有一定影响。
4.甘草与甘遂(15g：1g)不同炮制品种配伍的实验研究
(1)甘草与甘遂各不同炮制品种配伍组均有不同程度增加尿量及减少腹水量生成的作用,各组之间血、尿钠离子水平无明显差异,生甘遂与生甘草配伍组(SS)尿中钾离子水平较模型组显著降低。醋甘遂与炙甘草配伍组(CZ)血钾水平较模型组显著升高。血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素水平各组之间无统计学差异；SS组较模型组能显著降低血浆醛固酮含量。
(2)不同炮制品种配伍组均能增加胸腺指数,但无统计学差异；对脾脏指数,各组之间无显著性差异。CZ组能增加腹水IgG含量,降低腹水白蛋白含量；各给药组对腹水IL-2、IL-6、TNF-α、VEGF均无显著性差异。模型组及给药组较空白组CD4水平降低,但各配伍组之间无显著性差异；CD3、CD8水平各组之间无显著性差异。
(3)心脏指数：生甘遂与炙甘草配伍组(SZ)较模型组显著增加；肝脏指数：SS组较模型组显著增加；肾脏指数：各组之间无明显变化；谷草转氨酶(AST)水平：CZ组较模型组显著升高；尿素氮含量(BUN)：模型组及呋塞米组显著升高,各配伍组有降低趋势,以SZ组降低较为明显；肌酸激酶(CK)活性：醋甘遂与生甘草配伍组(CS)、 SS组、SZ组较空白组显著降低。各组之间LDH活性无显著差异。
(4)病理形态观察表明,CS及SS组肝损伤较重,其次为CZ组,SZ组、阳性组肝损伤最轻。心、肾组织结构未见明显病理改变。
以上结果表明,CZ组、CS组、SS组均有较好的利水作用,但肝损伤较重；SZ组有利尿效果,且肝损伤较轻,还能降低尿素氮水平,但对CK有一定影响。
结论：综合以上数据可以得出,甘草与甘遂反药组合较单味给药组可能由毒性增加作用,复方中反药组合是有条件的配伍禁忌。
(1)比例宜忌条件：当醋甘遂剂量为1g,炙甘草剂量8g～20g；或炙甘草剂量为15g,醋甘遂剂量0.35g～1.75g时,利水作用及抑制腹水细胞因子升高的作用,且对肝、肾功能无明显影响,以上述比例配伍可能不显示相反作用,但是对CK活性可能影响更大。
当醋甘遂剂量为1g,炙甘草剂量>20g；或炙甘草剂量为15g,醋甘遂剂量>2.1g时,二者配伍可能对肝脏有一定损伤作用,以上述比例配伍可能显示相反作用。以上结果仅是初步的软件分析结果,有待进一步实验验证。
(2)剂量宜忌条件：醋甘遂与炙甘草高剂量(1g：15g),中剂量(0.3g：5g)配伍时肝损伤较重,可能表现为相反作用；而低剂量(0.1g：1.7g)配伍时,肝损伤较轻,在肝毒性方面可能不表现为相反作用,但以该剂量配伍对CK活性有降低作用,是否属于毒性还有待进一步验证。
(3)炮制品种宜忌条件：醋甘遂与炙甘草(生)配伍组以及生甘遂与生甘草配伍组肝损伤较重,可能表现为相反作用；生甘遂与炙甘草配伍肝损伤较轻,还能降低尿素氮水平,在肝、肾毒性方面可能不表现为相反作用,但对CK活性有降低作用,是否属于毒性还有待进一步验证。
甘遂与甘草在不同比例、不同剂量、不同炮制品种条件下配伍均有较好的利水作用,且对肾脏功能影响不明显；相反表现的主要毒性靶器官为肝脏；心脏可能是潜在的毒性靶器官,有待进一步证实。
Background:"Eighteen antagonisms"—the controversial prohibited combinations in traditional Chinese medicine, have experienced a history of thousands of years so far. Whether and how they could be used in clinic, has been a problem that people have argued without reaching a decision. Recent studies showed that the Eighteen antagonisms are conditional prohibited combinations. Theses researches were mostly aimed at single medicinal combinations. However, instead of single combination, it is prescription that was more often used in clinic. Therefore, in order to be accord with the clinical application, in this study, we selected a prescription, Gansui Banxia Tang, which contains a prohibited combination, namely Gansui (kansui radix) and Gancao (glycyrrhizae radix et rhizoma). By means of changing the dosage ratio, dosage and prepared varieties, we explored the relation between Gansui and Gancao, and the taboo conditions of this prohibited combination.
Object:The aim of this study was to reveal the compatibility of Gancao and Gansui from a clinical point of view, and to explore the taboo conditions of this prohibited combination, which could lead to toxicity or efficacy. It could provide a basis for guiding rational use of this prohibited combination in clinic and enriching content of theory of compatibility of traditional Chinese hebs.
Method:First,we performed acute toxicity test to find out the Maximum tolerance dose or median lethal dose of Gancao and Gansui.Secondly, based on the results of acute toxicity, we set up seven matched groups according to the principle uniform design(two factors seven level) compared with normal, model, positive group. Using ANOVA (analysis of variance) in combination with optimized formula software, we analysed the dose range whether Gancao was used concomitantly with Gansui or not. Third, we chose a ratio of marked effect to conduct the expeiment of different dose and preparata compatibility of Gancao and Gansui. Finally, we made a comprehensive analysis to reveal the compatibility and the taboo conditions of Gancao and Gansui.
Result:
1. The Gancao group had the largest number of death in acute toxicity test. Followed by compatibilities of Prepared Gancao and vinegar-preparing Gansui> compatibilities of Gancao and vinegar-preparing Gansui> Gansuibanxia decoction (Prepared Gancao)> Gancao> vinegar-preparing Gansui> Gansuibanxia decoction(Gancao).
The number of mouse deaths could not reach to half in Gansuibanxia decoction (Gancao) group and vinegar-preparing Gansui group. Thus, we took the largest dose of drug as the maximum tolerance, respectively57.6g/kg,10g/kg.
The number of mouse death in Prepared Gancao and compatibilities of Gancao and vinegar-preparing Gansui could reach to half in short time. The number of death would increase with the time of the administration of drug.
2. According to the results from the optimized formula soft analysis, when the ratio is15g:1g in compatibility of Prepared Gancao (A) and vinegar-preparing Gansui (B), it could increase urine output, and decrease VEGF content, and the ratio of AST/ALT in malignat ascits rats. It also could rise ALD and BUN concent, and reduce CK activity. The above results showed the ratio might have the profits of water, and relatively less liver toxicity. However, it might have a certain degree of renal damage and cardiotoxicity
In addition, it had no effect on liver function and renal function, when the dose of vinegar-preparing Gansui is1g, and the dose of Prepared Gancao is8g-20g, or the dose of Prepared Gancao is15g, the dose of vinegar-preparing Gansui is0.35g-1.75g. Therefor, we thought the above compatibility dose might not demonstrate the opposite directions. But, it might have an influence on CK activity. These conclusions are only initial analysis, we still need further study.
4. The drug combination of A and B in different proportions could up-regulate AQP2mRNA expression in kidney and down-regulate CYP1A2mRNA expression in liver. When the ratio is2.23g:6.94g or0.05g:13.87g, it could down-regulate CYP2E1mRNA expression, the ratio of0.39g:3.47g up-regulating CYP2E1mRNA expression. There was no significant difference among every groups for CYP3A2mRNA expression.
5.The combination groups of Gansui and Gancao could increase urine output and ascites output in different dose and different processing varieties conditions. There was no significant difference among every groups for serum Na+and K+content. Urine K+content was reduced in low dose group and SS group, compared with model group, and increased in high dose group.The plasma PRL1, All, ADH level had no significant difference among every groups; SS group could decrease plasma ADH level.
6. The combination groups of Gansui and Gancao could increase thymus index, but no significant difference among every groups as well as spleen index in different dose and different processing varieties conditions. The high dose group could elevate IgG content in ascites, reduce the albumin content in ascites.Plasma IL-2, IL-6, TNF-α, VEGF level and blood CD3, CD8relatively cell count had no significant difference among every groups. Model and the herb group could low CD4level.compared with normal group.
7.Cardiac index was increased in SZ group, compared with model group.liver index was increased in SS group, compared with the model group; there was no significant difference among every groups for kidney index. AST (glutamic-oxalacetic transaminease) rise in high dose group, compared with the model group; Content of Protein was significantly reduced in high dose and CS groups. Model and the herb group could increase BUN content, with significant difference in model and others groups except SS group. The low dose and the different processing varieties compatibilities of kansui radix and glycyrrhizae radix et rhizoma groups could decrease CK activity, compared with the normal group, the low dose group could decrease LDH (lactic dehydrogenase) activity, compared with the normal group.
Conclusion:The results illustrate that compatibilities of Gancao and vinegar-preparing Gansui group might represente the opposite effect with large dose. Compound prescription included incompatible medicaments are basically safe in acute toxicity test. The compatibility of Gancao and Gansui shows opposite action under a certain condition in Gansuibanxia decotion. Liver is the main target organ for toxicity. When Gancao is used with vinegar-preparing Gansui at the ratio of15, it has the diuresis with little liver injury. However, other compatibilities of Gancao and Gansui could lead to more toxicity in this paper. Maybe CYP450plays a role in hepatic impairment. The aquaorins may be associated with diuresis.
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