O2 L’extinction de la biosynthèse d’insuline via l’altération d’un site de fixation du facteur de transcription KLF11 entraîne une forme congénitale de diabète néonatal

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• 作者：A. Bonnefond¹ ; G. Lomberk² ; K. Busiah³ ; E. Vaillant¹ ; F. Pattou⁴ ; J. Iovanna⁵ ; R. Stein⁶ ; M. Polak³ ; M. Vaxillaire¹ ; R. Urrutia² ; P. Froguel¹
• 刊名：Diabetes Metabolism
• 出版年：2011
• 出版时间：March 2011
• 年：2011
• 卷：37
• 期：1, Supplement 1
• 页码：A1
• 全文大小：61 K

文摘

<h4 class=""h4"">Introductionh4>L’expression du g&#xe8;ne de l’insuline (INS) est finement régulée dans la cellule beta par nombre de facteurs de transcription. Récemment, des mutations homozygotes récessives situées dans le promoteur de INS ont été décrites chez des patients atteints de diab&#xe8;te néonatal (DN). Ces mutations entraîneraient une diminution de la biosynth&#xe8;se d’insuline, mais les mécanismes moléculaires expliquant cela restaient énigmatiques. Notre but a été de comprendre quel mécanisme pouvait entraîner une diminution de la transcription de INS et in fine un DN.<h4 class=""h4"">Patients et méthodesh4>

Nous avons séquencé le promoteur proximal de INS chez six patients avec DN, issus de familles consanguines et négatifs pour les causes principales de DN. La mutation identifiée a été étudiée sur les plans génétique (séquençage de contrôles), clinique (exploration métabolique des patients mutés) et cellulaire (g&#xe8;ne-rapporteur, retard sur gel [EMSA], immunoprécipitation de la chromatine [ChIP]). Un mod&#xe8;le animal a aussi été exploré.<h4 class=""h4"">Résultatsh4>

Nous avons identifié une mutation homozygote (c.-331C>G) chez deux patients turques, qui n’était pas présente chez 355 et 747 sujets contrôles d’origines française et turque, respectivement. Cette mutation touche un site de fixation putatif des facteurs KLF (Krüppel-Like Factors). En utilisant des g&#xe8;nes-rapporteurs afin de tester quel(s) KLF(s) activai(en)t le promoteur sauvage de INS mais pas le muté, nous avons trouvé que KLF11 est l’activateur du site. En outre, nous avons montré par ChIP/EMSA que KLF11 lie bien le site sauvage mais pas le site muté, et donc ne peut activer la transcription de INS. Enfin, des souris invalidées pour KLF11 montrent une altération franche de leur biosynth&#xe8;se d’insuline.<h4 class=""h4"">Conclusionh4>

La mutation identifiée alt&#xe8;re l’activation du promoteur de INS par KLF11 et entraîne un DN. Nous avions montré précédemment que deux mutations dans KLF11 pouvaient causer un MODY. Ainsi, la voie de KLF11 joue un rôle clef dans la biosynth&#xe8;se d’insuline et dans différentes formes de diab&#xe8;te.