O65 R?le essentiel d¡¯HNF1B/MODY5 dans le contr?le des prog¨¦niteurs pancr¨¦atiques

详细信息    查看全文

• 作者：C. Haumaitre¹ ; M. De Vas¹ ; J. Kopp² ; M. Sander² ; S. Cereghini¹
• 刊名：Diabetes Metabolism
• 出版年：2013
• 出版时间：26-29 March, 2013
• 年：2013
• 卷：39
• 期：supp_S1
• 页码：A16
• 全文大小：63 K

文摘

Objectif

Le syndr?me MODY5 (Maturity Onset Diabetes of the Young 5) associ¨¦ ¨¤ des mutations h¨¦t¨¦rozygotes du g¨¨ne HNF1B (Hepatocyte Nuclear Factor 1), est caract¨¦ris¨¦ en particulier par un diab¨¨te et une hypoplasie pancr¨¦atique. Nous avons pr¨¦c¨¦demment montr¨¦ que l¡¯invalidation d¡¯Hnf1B chez la souris conduit notamment ¨¤ une ag¨¦n¨¦sie du pancr¨¦as, associ¨¦e ¨¤ un d¨¦faut de r¨¦gionalisation de l¡¯intestin primitif. L¡¯objectif de cette ¨¦tude est d¡¯¨¦tudier les fonctions du facteur de transcription HNF1B au cours du d¨¦veloppement pancr¨¦atique.

Mat¨¦riels et m¨¦thodes

Nous avons g¨¦n¨¦r¨¦ une d¨¦l¨¦tion d¡¯HNF1B sp¨¦cifiquement dans les prog¨¦niteurs pancr¨¦atiques par invalidation conditionnelle chez la souris, en utilisant une lign¨¦e Hnf1b flox¨¦e et les lign¨¦es Pdx1-Cre et Sox9-CreERT2.

R¨¦sultats

Nous avons observ¨¦ une hypoplasie pancr¨¦atique majeure (r¨¦duction de ¡«90 % de la masse du pancr¨¦as ¨¤ E18,5), chez les mutants (Pdx1-Cre+/- ; Hnf1bfl/-) compar¨¦ aux contr?les (Pdx1-Cre-/- ; Hnf1bfl/-), engendrant une l¨¦talit¨¦ p¨¦rinatale. Les analyses histologiques et immunohistochimiques r¨¦v¨¨lent une diminution importante des acinis (¡«75 % ¨¤ E16,5), des canaux kystiques, et une absence de cellules endocrines. Ceci est corr¨¦l¨¦ avec une diminution drastique de l¡¯expression de marqueurs des lignages exocrines et endocrines par Q-PCR. En particulier, nous avons observ¨¦ une r¨¦duction de ¡«85 % de l¡¯expression de NGN3, et d¨¦couvert NGN3 comme cible directe d¡¯HNF1B par ChIP. Les prog¨¦niteurs pr¨¦sentent une diminution de ¡«20 % de la prolif¨¦ration et nos analyses par Q-PCR et ChIP montrent qu¡¯HNF1B est impliqu¨¦ dans la r¨¦gulation de la voie Notch.

Conclusion

Nos r¨¦sultats d¨¦montrent qu¡¯HNF1B est requis pour la prolif¨¦ration et la survie des prog¨¦niteurs pancr¨¦atiques, pour la morphogen¨¨se des canaux et pour l¡¯induction des pr¨¦curseurs endocrines. Notre ¨¦tude r¨¦v¨¨le de nouvelles r¨¦gulations dans le r¨¦seau qui contr?le l¡¯organogen¨¨se du pancr¨¦as, ce qui est important pour mieux comprendre la maladie MODY5 et contribuer ¨¤ de nouveaux traitements par modulation de l¡¯activit¨¦ d¡¯HNF1B ou de ses cibles.