Anticoagulants et cancer en 2016

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• 作者：L. Drouet¹ ; ^{ludovic.drouet@aphp.fr" class="auth_mail" title="E-mail the corresponding author} ; P. Debourdeau²
• 关键词：Thrombose ; Cancer ; H&eacute ; parine
• 刊名：Journal des Maladies Vasculaires
• 出版年：2016
• 出版时间：March 2016
• 年：2016
• 卷：41
• 期：2
• 页码：116-117
• 全文大小：52 K

文摘

L’association de la pathologie thromboembolique veineuse (PTEV) avec le cancer est connue des cliniciens de pathologie vasculaire comme des cancérologues, systématiquement retrouvée dans toutes les grandes cohortes de PTEV comme de cancer. Le cancer est non seulement une cause principale de PTEV, mais un facteur de gravité et de récidive de ces pathologies. À l’inverse, la PTEV est un facteur indépendant de mauvais pronostic des cancers. La PTEV des patients cancéreux ne se prend pas en charge comme la PTEV des non cancéreux. Le traitement AVK qui est le gold standard des ETEV, ne l’est plus pour les patients cancéreux tant en termes d’efficacité (2 fois plus de rechutes) qu’en termes de sécurité (3 fois plus d’évènements hémorragiques) et ceci quels que soient les efforts pour maintenir l’INR dans la zone cible. Le cancer et ses comorbidités, tous les traitements du et autour du cancer peuvent agir sur le traitement AVK expliquant la difficulté de rester dans la zone INR cible : ce qui n’est qu’une des nombreuses raisons pour lesquelles les AVK se caractérisent par ces mauvaises efficacités et sécurités qui les caractérisent. Les problèmes, outre les interactions médicamenteuses, peuvent par exemple être en rapport avec les nausées/vomissements dus à la chimiothérapie, les changements alimentaires par perte d’appétit ou difficultés d’alimentation. La prise en charge du cancer implique de nombreuses procédures invasives (dues aux gestes ou aux médicaments qui directement ou indirectement compliquent et augmentent les risques du traitement AVK). Parmi eux, les thrombopénies liées au traitement ou à la pathologie cancéreuse elle-même conduisent à modifier le traitement avec des implications sur l’efficacité du traitement antithrombotique.

Tout ceci participe à expliquer pourquoi le traitement de la PTEV par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est devenu le traitement de référence après la première grande étude multicentrique, randomisée qui a démontré que l’HBPM (daltéparine) était plus efficace (réduction du risque de récidive TEV) et plus sûr (sans augmentation du risque de saignement) que le traitement anticoagulant par AVK dans la prévention des récidives TEV chez les patients atteints de cancer ayant développé un premier ETEV aigu. Mais ces thérapeutiques par HBPM ont l’inconvénient d’être injectables donc se pose la question de l’efficacité et la sûreté d’utilisation des AOD qu’ils soient dirigés contre le facteur Xa ou la thrombine sans avoir plusieurs des inconvénients des AVK dont la nécessité d’ajuster les doses régulières sur la base de la surveillance en laboratoire (INR). Certaines études de prévention des récidives des ETEV par HBPM, en plus de montrer les bénéfices en termes d’efficacité sur la PTEV et de sécurité, semblaient montrer un effet global sur la mortalité. Effet sur la mortalité peu ou pas significatif dans les méta-analyses mais qui a conduit à réaliser des essais des HBPM sur la mortalité des patients cancéreux indépendamment de la survenue ou non d’un ETEV : études qui ont été malheureusement négatives. Une nouvelle HBPM d’extrême bas poids moléculaire (la semuloparine) a été spécifiquement développée dans cette indication : les résultats extrêmement favorables mais qui malheureusement n’atteignaient pas la significativité statistique en termes de mortalité ont conduit la FDA à ne pas lui accorder d’AMM ce qui a été la fin du développement de cette HBPM portant extrêmement prometteuse.

Les essais cliniques portant sur les AOD ne ciblaient pas spécifiquement les patients ayant un ETEV et le cancer, bien que les patients n’aient été exclus d’aucune des grandes études de phase 3 de développement de ces AOD dans l’indication PTEV. Les patients atteints de cancers actifs inclus dans les quatre essais randomisés de phase III ayant conduit à la commercialisation des 4 AOD actuellement sur le marché ne représentent que 759 sur un total de 19 060 patients randomisés pour recevoir une AOD ou l’AVK du bras contrôle. Dans la méta-analyse qui a été faite, les résultats en termes d’efficacité montrent une tendance en faveur de l’AOD (OR 0,56, IC95 % 0,28 à 1,13) et en termes de sécurité une tendance en faveur de l’AOD (OR 0,88, IC95 % 0,57 à 1,35). Des petites études commencent à être rapportées dans les congrès mais surtout des études spécifiques sont en cours : SELECT-D, étude prospective, randomisée ouverte qui compare le traitement de la MTEV chez le patient atteint de cancer : le schéma de référence par daltéparine 200 UI/kg/j pendant un mois puis 150 UI/kg/j pendant 5 mois à une anticoagulation par rivaroxaban 15 mg 2 fois par jour pendant trois semaines puis 20 mg/j pour une durée totale de 6 mois. Au-delà de 6 mois une deuxième randomisation est effectuée chez les patients ayant un thrombus résiduel entre placebo et rivaroxaban pour une durée supplémentaire de 6 mois. Chez les patients sans thrombus résiduel le traitement anticoagulant est arrêté à 6 mois. Le recrutement en cours de 530 patients devrait durer deux ans avec un an de suivi. Le critère principal de jugement est le taux de récidive de MTEV. L’essai randomisé multicentrique en double insu CoaGlio concerne la prophylaxie de la MTEV chez les patients atteints de glioblastome opérés puis traités par radio chimiothérapie avec le témozolomide. En postopératoire, les patients reçoivent soit apixaban 2,5 mg soit un placebo deux fois par jour pour une durée de 12 mois. L’effectif calculé est de 530 patients, le recrutement débutera fin 2015. Le critère principal de jugement est la survie globale, les critères secondaires étant la survie sans progression et les complications hémorragiques. Il s’agit là de deux études allant un peu contre les pratiques françaises. En effet, la valeur du thrombus résiduel pour arrêter les anticoagulants chez les patients atteints de cancer et de MTEV reste très discutée et ce critère est encore peu pris en compte dans la décision thérapeutique après 6 mois d’anticoagulant. Par ailleurs, la seule étude de prophylaxie primaire de la MTEV par tinzaparine chez les patients atteints de tumeur cérébrale a été arrêtée précocement en raison d’hémorragies cérébrales graves et en l’absence de bénéfice démontré, la prescription d’HBPM est déconseillée chez les patients atteints de cancer indemnes de TVP ou d’EP.