Identification de nouveaux gènes impliqués dans les carcinomes basocellulaires sporadiques

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• 作者：L. Parmentier¹ ; ; X. Bonilla² ; B. King³ ; F. Bezrukov⁴ ; G. Kaya⁵ ; V. Zoete⁶ ; V. Seplyarskiy⁷ ; H. Sharpe⁸ ; T. McKee⁹ ; A. Letourneau² ; P. Ribaux² ; K. Papodin² ; N. Basset-Seguin¹⁰ ; R. Ben Chaabene² ; F. Santoni¹¹ ; M. Guipponi¹¹ ; M. Andrianova⁷ ; M. Garieri² ; C. Verdan⁹ ; K. Grosdemange⁵ ; O. Sumara¹² ; M. Eilers¹² ; I. Aifantis³ ; O. Michielin⁶ ; F. de Sauvage⁸ ; S. Antonarakis² ; S. Nikolaev²
• 关键词：Carcinome basocellulaire ; Hedgehog ; Sé ; quenç ; age à ; haut dé ; bit
• 刊名：Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
• 出版年：2016
• 出版时间：December 2016
• 年：2016
• 卷：143
• 期：12_supp_S
• 页码：S185-S186
• 全文大小：62 K
• 卷排序：143

文摘

Les carcinomes basocellulaires (BCC) sont les cancers cutanés les plus fréquents chez l’homme. Leur déterminisme est lié à l’activation de la voie hedgehog, qui est actuellement la cible d’inhibiteurs spécifiques. Néanmoins, l’implication de mutations dans des gènes liés à d’autres voies physiopathologiques n’a pas été explorée de façon systématique et exhaustive. Celles-ci pourraient intervenir dans l’agressivité tumorale et/ou la différentiation en sous-types histologiques particuliers. La recherche de variants de séquences dans l’ADN tumoral, à l’aide de techniques de séquençage à haut débit des parties codantes du génome (« exome sequencing »), est une première approche pour appréhender cette question.Matériel et méthodesMatériel biologique : les échantillons tumoraux étaient obtenus soit en peropératoire (punch), soit sur coupe histologique ; l’ADN contrôle était obtenu sur sang périphérique. Au total, on disposait de 293 BCCs prélevés sur 236 patients. Recherche de mutations : elle a été réalisée par séquençage d’exome dans un premier temps (n = 126), puis par séquençage d’un panel de 387 gènes candidats (n = 167). Analyse d’expression : elle a été réalisée par RNA-sequencing comparatif entre tissu tumoral et peau saine sur 61 paires BCCs/peau adjacente.RésultatsLe taux moyen de mutations pour les BCC était de 65/Mb, soit le chiffre le plus élevé de tous les cancers humains. Ces mutations portaient la signature-UV dans 90 % des cas. Dans 85 % des BCCs, on trouvait des mutations affectant la voie hedgehog (PTCH, SMO, SUFU) et dans 63 % des mutations de P53. Cependant, 85 % des BCCs présentaient d’autres mutations sur des gènes impliqués dans d’autres cancers. Il s’agissait de mutations affectant MYCN (30 %), PPP6C (15 %), STK19 (10 %), LATS1 (8 %), ERBB2 (4 %), PIK3CA (2 %), ainsi que NRAS, KRAS et HRAS (2 %).D’autres mutations induisant une perte de fonction étaient présentes dans PTPN14 (23 %), RB1 (8 %) et FBXW7 (5 %). L’analyse d’expression des BCCs mutés pour MYCN et PTPN14 confirmait une surexpression des gènes impliqués dans ces 2 voies. De même, les BCCs mutés pour les gènes PTCH, SMO ou SUFU induisaient une activation de la voie hedgehog.DiscussionCette étude de séquençage à haut débit de 293 BCCs confirme l’implication des gènes clés de la voie hedgehog. Surtout, comme cela a été constaté dans d’autres cancers ou hedgehog activés (e.g. médulloblastome), elle met en évidence des évènements moléculaires supplémentaires, responsables de l’activation des voie MYCN ou YAP-Hippo. On entrevoit de surcroît une corrélation avec certains sous-types histologiques plus agressifs.ConclusionL’ensemble de ces résultats offre de nouvelles cibles thérapeutiques pour les BCCs complexes, inaccessibles au traitement chirurgical. C’est une première étape au décryptage moléculaire des évènements initiateurs du développement tumoral ainsi que de la progression clinique des BCCs.