Src-Kinasen in der Tumortherapie
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- 作者：Wolfram Dempke and Roland Zippel
- 关键词：Schl¨¹sselw?rter ; Src ; Kinasen ; Molekularbiologie ; Inhibitoren ; Klinische Studien
- 刊名：Medizinische Klinik
- 出版年：2010
- 出版时间：October 2010
- 年：2010
- 卷：105
- 期：10
- 页码：711-715
- 全文大小：264.2 KB
文摘
Die Expression und Aktivit?t des Protoonkogens src, einer Nicht-Rezeptor- Tyrosinkinase, sind eng mit der Entwicklung fortgeschrittener Malignome und einer schlechten Prognose assoziiert. Neun weitere Enzyme mit hoher Homologie zur src-Kinase sind zwischenzeitlich identifiziert und zur Familie der src-Kinasen („src family kinases“ [SFKs]) zusammengefasst worden. SFKs repr?sentieren die gr??te Gruppe der Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen und interagieren direkt mit vielen Rezeptor-Tyrosinkinasen, G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, Signaltransduktormolek¨¹len, Transkriptionsfaktoren sowie mit Molek¨¹len, die an der Zelladh?sion und der Migration beteiligt sind. Diese Interaktionen begr¨¹nden die Vielzahl der SFK-mediierten biologischen Funktionen wie Proliferation, Zellwachstum und -differenzierung, Zellmotilit?t und -migration, Angiogenese und zellul?res ¨¹berleben. In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass die alleinige ¨¹berexpression der Wildtyp-src-Kinase nur eine sehr geringe onkogene Aktivit?t aufweist. Auch sind Mutationen, die zu einer permanenten src-Aktivierung f¨¹hren, in humanen Tumoren selten, so dass die Rolle der SFKs f¨¹r die Karzinogenese und die Tumorprogression gegenw?rtig noch nicht v?llig gekl?rt werden konnte. Allerdings wird vermutet, dass eine m?gliche transformierende Aktivit?t der (¨¹berexprimierten) src-Kinasen die prokarzinogene Wirkung anderer Molek¨¹le verst?rken kann, da die SFKs mit einer Vielzahl anderer proonkogener Proteine und Liganden interagieren. SFKs und ihre Inhibitoren stellen daher ein attraktives molekulares Target f¨¹r die Tumortherapie dar, was gegenw?rtig weiterentwickelt wird. Obwohl inzwischen eine Vielzahl von src-Inhibitoren entdeckt wurde, befinden sich nur wenige in klinischer Pr¨¹fung. Erste Phase-II-Daten f¨¹r Dasatinib, Bosutinib und Saracatinib haben belegt, dass diese src-Inhibitoren gut vertr?glich sind, allerdings zeigten sie nur eine geringe klinische Aktivit?t in der Monotherapie. Die weitere klinische Evaluierung wird deshalb auch Studien f¨¹r die Kombinationstherapie umfassen.