Une famille particuli猫re de canaux ioniques, les canaux ASIC (Acid-Sensing Ion Channel), sont r茅cemment apparus comme des senseurs importants du proton extracellulaire dans le syst猫me nerveux central et dans le syst猫me nerveux p茅riph茅rique [1, 2]. Ces canaux appartiennent 脿 la super-famille des canaux sodium sensibles 脿 l鈥檃miloride et des d茅g茅n茅rines (famille ENaC/DEG) qui comprend entre autres le canal sodium 茅pith茅lial (ENaC). Le premier canal ASIC a 茅t茅 clon茅 dans le laboratoire de Michel Lazdunski en 1997 [3]. Quatre g猫nes diff茅rents codant pour sept isoformes ont 茅t茅 identifi茅s depuis : ASIC1a ASIC1b et ASIC1b2,
ASIC2a et ASIC2b, ASIC3 et ASIC4. Les ASIC (sauf ASIC1b2, ASIC2b et ASIC4) sont activ茅s par une acidification du milieu extracellulaire de fa莽on ind茅pendante du potentiel membranaire, avec des pH de demi-activation compris entre 4 et 6,9. Ces canaux sont g茅n茅ralement s茅lectifs pour le sodium, la sous-unit茅 ASIC1a 茅tant aussi perm茅able au calcium. Pour former un canal fonctionnel, les sous-unit茅s ASIC s鈥檃ssemblent probablement sous forme de t茅tram猫res entre sous-unit茅s identiques (homom猫res) ou diff茅rentes (h茅t茅rom猫res), g茅n茅rant ainsi des canaux avec des propri茅t茅s diff茅rentes (cin茅tiques d鈥檃ctivation et d鈥檌nactivation, s茅lectivit茅s ioniques, sensibilit茅s au pH) et augmentant la diversit茅 fonctionnelle des courants ASIC. Ces courants sont transitoires, d茅polarisants, et sont capables de d茅clencher des potentiels d鈥檃ction. La localisation des canaux ASIC dans les nocicepteurs ainsi que leurs propri茅t茅s sont parfaitement compatibles avec un r么le dans la perception de la douleur associ茅e 脿 une acidose tissulaire p茅riph茅rique, par exemple en cas d鈥檌nflammation, d鈥檌sch茅mie, de tumeur ou suite 脿 une l茅sion tissulaire. En effet, une acidose mod茅r茅e est capable d鈥檃ctiver les nocicepteurs et g茅n猫re chez l鈥檋omme une sensation douloureuse qui est att茅nu茅e par des bloqueurs non-sp茅cifiques des canaux ASIC comme l鈥檃miloride [4]. L鈥檌nvalidation de certains ASIC chez la souris (ASIC2 et ASIC3) a confirm茅 l鈥檌mplication de ces canaux dans la nociception, ainsi que dans certaines formes de m茅canoperception cutan茅e et visc茅rale [5]. Certaines isoformes ASIC (ASIC1 et 2) sont 茅galement tr猫s largement exprim茅es dans le syst猫me nerveux central, y compris dans la moelle 茅pini猫re, et ASIC1 a 茅t茅 impliqu茅 dans la plasticit茅 synaptique.
Le r么le de ces canaux dans les douleurs neuropathiques a 茅t茅 jusqu鈥櫭?pr茅sent peu document茅. Une 茅tude r茅cente du groupe de Michel Lazdunski en collaboration avec l鈥櫭﹒uipe d鈥橝lain Eschalier 脿 Clermont-Ferrand illustre l鈥檌nt茅r锚t que ces canaux pourraient avoir dans le traitement des douleurs chroniques. Une toxine de mygale qui bloque sp茅cifiquement le canal ASIC1a homom茅rique (IC50 鈭?0,9 nM [6]) poss猫de un effet analg茅sique puissant sur les diff茅rents types de douleur test茅s (thermique, m茅canique, chimique, inflammatoire et neuropathique) apr猫s injection intrath茅cale ou intrac茅r茅broventriculaire (ICV) chez l鈥檃nimal (rat et souris) [7]. Cet effet est tr猫s similaire 脿 celui exerc茅 par la morphine. L鈥檌nhibition du canal ASIC1a par la toxine (mais 茅galement l鈥檌nhibition de son expression par des oligonucl茅otides antisens) module positivement le syst猫me enk茅phalinergique. En effet, l鈥檃nalg茅sie associ茅e 脿 la toxine est inhib茅e par des antagonistes des r茅cepteurs opiac茅s mu et delta, les niveaux de met-enk茅phaline dans le liquide c茅phalorachidien augmentent apr猫s injection ICV de la toxine, et cette toxine n鈥檃 pas d鈥檈ffet dans des souris knock-out d茅ficientes en pr茅proenk茅phaline, le pr茅curseur des enk茅phalines. Les m茅canismes mol茅culaires responsables de cet effet restent 脿 d茅couvrir mais cette 茅tude valide d鈥檕res et d茅j脿 l鈥檌soforme ASIC1a comme une cible pharmacologique potentielle dans le traitement central de la douleur, en particulier de la douleur chronique.
