CS03 Les r茅cepteurs P2X de l鈥橝TP dans le syst猫me nociceptif spinal : r么le dans les douleurs neuropathiques

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• 作者：R. Schlichter
• 刊名：Douleurs ; Evaluation - Diagnostic - Traitement
• 出版年：2007
• 期刊代码：pca119_16245687
• 类别：med
• 出版时间：October, 2007
• 卷：8
• 期：supp_S1
• 页码：13-14
• 文件大小：148 K

摘要

Aujourd鈥檋ui, il est clairement 茅tabli que l鈥檃d茅nosine-5鈥?triphosphate (ATP) est une mol茅cule de signalisation extracellulaire importante au sein de diff茅rents tissus de l鈥檕rganisme. En particulier, l鈥橝TP est un neurotransmetteur dans le syst猫me nerveux central et p茅riph茅rique o霉 elle est souvent co-lib茅r茅e avec des neurotransmetteurs classiques (Burnstock, 2004). L鈥橝TP peut activer des r茅cepteurs-canaux (P2X) ou des r茅cepteurs coupl茅s 脿 des prot茅ines G (P2Y). Les r茅cepteurs P2X sont des canaux cationiques dont certains pr茅sentent une tr猫s forte perm茅abilit茅 aux ions Ca²⁺. Ils sont form茅s par l鈥檃ssemblage homo- ou h茅t茅rom茅rique de trois sous-unit茅s prot茅iques pr茅sentant chacune deux segments transmembranaires (Khakh et North, 2006). 脌 ce jour, sept sous-unit茅s P2X (P2X₁-P2X₇) ont 茅t茅 identifi茅es. Les sous-unit茅s P2X₁-P2X₆ sont exprim茅es par les neurones, alors que les sous-unit茅s P2X₇ sont pr茅sentes sur des cellules de la lign茅e immunitaire et des cellules gliales. Les neurones du syst猫me nerveux central expriment surtout les sous-unit茅s P2X₂, P2X₄ et P2X₆ alors que dans les neurones du syst猫me nerveux p茅riph茅rique on trouve essentiellement les sous-unit茅s P2X₂ et P2X₃. La sous-unit茅 P2X₃ a particuli猫rement retenu l鈥檃ttention des chercheurs dans le domaine de la nociception et de la douleur car elle semble sp茅cifiquement exprim茅e dans les nocicepteurs p茅riph茅riques et pourrait donc repr茅senter une cible th茅rapeutique int茅ressante. Ainsi, les travaux de recherche se sont essentiellement orient茅s vers l鈥櫭﹖ude du r么le des r茅cepteurs incluant la sous-unit茅 P2X₃ dans la nociception aigu毛, les douleurs inflammatoires et les douleurs neuropathiques.

Des 茅tudes immunohistochimiques ont montr茅 que P2X₃ 茅tait surtout d茅tect茅e dans des nocicepteurs de type C ne contenant pas les neuropeptides substances P et CGRP, mais exprimant les canaux TRPV1 (r茅cepteur de la capsa茂cine) (Vulchanova et al. 1998). Les sous-unit茅s P2X₃ sont trouv茅es sur les corps cellulaires de ces neurones sensoriels ainsi que sur les terminaisons p茅riph茅riques et intra-spinales de leurs axones, sugg茅rant un r么le de l鈥橝TP et des r茅cepteurs renfermant la sous-unit茅 P2X₃ dans la d茅tection et la transmission des messages nociceptifs. L鈥檃ctivation de ces r茅cepteurs par application exog猫ne d鈥橝TP ou d鈥檃lpha-beta-m茅thyl猫ne ATP (伪尾me-ATP), un agoniste des r茅cepteurs P2X contenant la sous-unit茅 P2X₃, induit des comportements nociceptifs chez le rat ou la souris (Tsuda et al. 2000) et une sensation de douleur chez l鈥檋omme (Hamilton et al. 2000). Dans des mod猫les de douleur inflammatoire, l鈥檈xpression et l鈥檃ctivit茅 des r茅cepteurs contenant P2X₃ est augment茅e, ce qui contribue notamment 脿 l鈥檋yperalg茅sie thermique et 脿 l鈥檃llodynie m茅canique observ茅e dans ce type de douleurs (Tsuda et al. 2000). Pour ce qui concerne les douleurs neuropathiques, la situation est moins claire. Dans un premier temps des donn茅es apparemment contradictoires ont d茅crit des diminutions ou des augmentations de l鈥檈xpression de P2X₃. En fait, l鈥檈xpression de P2X₃ diminue dans les nocicepteurs dont les axones ont 茅t茅 l茅s茅s alors qu鈥檈lle augmente dans celle des nocicepteurs voisins n鈥檃yant pas subi de l茅sion (Tsuzuki et al. 2001). De plus, P2X₃ semble appara卯tre dans des neurones de plus grande taille, qui n鈥檈xpriment pas cette sous-unit茅 dans les conditions physiologiques de base. L鈥檃dministration intrath茅cale d鈥檕ligonucl茅otides anti-sens afin de bloquer l鈥檈xpression de la sous-unit茅 P2X₃ (Honore et al. 2002) ou l鈥檜tilisation d鈥檃ntagonistes s茅lectifs des r茅cepteurs contenant P2X₃ (Jarvis et al. 2002) ont permis de confirmer un r么le de cette sous-unit茅 dans les douleurs neuropathiques. Cependant ces experiences ont 茅galement indiqu茅 que d鈥檃utres r茅cepteurs P2X, ne contenant pas P2X₃, sont impliqu茅s dans les douleurs neuropathiques.

Des r茅cepteurs P2X sont exprim茅s par une sous-population de neurones des couches superficielles de la corne grise dorsale de la moelle 茅pini猫re impliqu茅s dans la r茅ception, la modulation et la transmission de l鈥檌nformation nociceptive periph茅rique. Peu d鈥櫭﹖udes se sont int茅ress茅es au r么le de ces r茅cepteurs P2X centraux, notamment faute d鈥檕utils pharmacologiques appropri茅s. Nous avons pu montrer que ces r茅cepteurs facilitent la lib茅ration du neurotransmetteur inhibiteur GABA (acide 纬-amino-butyrique) par une action pr茅synaptique (Hugel et Schlichter, 2000) et sous-tendent une transmission purinergique (ATPergique) au niveau postsynaptique (Jo et Schlichter, 1999). Dans ces synapses, l鈥橝TP est colib茅r茅e avec le GABA mais jamais avec le glutamate. La modulation diff茅rentielle de la composante excitatrice (ATPergique) et inhibitrice (GABAergique) de ces synapses pourrait rendre compte du changement du traitement de l鈥檌nformation nociceptive dans des situations de douleur inflammatoire ou neuropathique. Ce point doit cependant 锚tre v茅rifi茅 exp茅rimentalement.

En conclusion, les r茅cepteurs P2X de l鈥橝TP contenant la sous-unit茅 P2X₃ semblent jouer un r么le important dans la nociception aigu毛, les douleurs inflammatoires, et dans une moindre mesure dans les douleurs neuropathiques. Dans le contexte de ces douleurs, il s鈥檃git 茅galement d鈥檈xplorer plus en d茅tail les ph茅nom猫nes de plasticit茅 neuronale li茅s aux r茅cepteurs P2X dans la corne grise dorsale de la moelle 茅pini猫re. Par ailleurs, des donn茅es r茅centes sugg猫rent un r么le fondamental des r茅cepteurs P2X₇ exprim茅s par les macrophages et les cellules gliales p茅riph茅riques ainsi que des r茅cepteurs P2X₄ exprim茅s par les cellules microgliales dans le d茅veloppement des douleurs neuropathiques (voir pr茅sentation de Fran莽ois Rassendren).