N-取代苦豆碱衍生物的设计、合成及抗EBOV研究
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摘要
目的:埃博拉病毒(EBOV)引发的急性传染病在全球时有发生,患者临床表现主要为发热、出血、多脏器受损和低血压,病死率高达90%。虽然WHO于2016年1月14日宣布西非呈现零EBOV感染病例,但于1月15日又确认一起新发病例,这表明该病毒依然存在新病例的突发危险或者耐药新EBOV的出现,人类与EBOV烈性病原是一场持久战。因此,如何有效的控制其继续流行及未来可能的大流行,成为了全人类面临的严重的社会和公共卫生问题。我国传统的中药单体苦豆碱,体外活性评价结果显示对EBOV病毒具有中等抑制活性。本研究旨在获得自主创新、全新结构骨架的苦豆碱类抗EBOV候选物,此类化合物具有成药性高、作用机制与临床用药不同的特点。方法:我们首先发现我国独有的药用天然产物—苦豆碱具有较好的抗EBOV活性。本研究以苦豆碱为先导化合物,在其12 N原上分别引入三类不同结构类型侧链,由此设计合成的三个系列全新结构的N-取代苦豆碱衍生物,结构经氢谱、碳谱以及高分辨质谱等确证。对所得化合物体外进行抗EBOV活性评价,并对其中EBOV活性较好的化合物开展了体内药效评价、成药性评价及初步作用机制研究。结果:初步优选出化合物KD18,其抗EBOV活性为4.8μM;小鼠口服LD_(50)=458 mg/kg;中等的药代参数;体内药效评价抑制率58%,优于阳性对照药盐酸舍曲林。初步作用机制显示,与阳性对照药不同。结论:化合物KD18作为抗EBOV候选物,值得进一步研究。
引文