全反式维甲酸(ATRA)通过上调chemerin抑制小鼠黑色素瘤
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摘要
研究背景:Chemerin是一个最近发现的炎症相关蛋白,通过介导NK细胞向癌症局部迁移以及减少MDSC的浸润抑制黑色素瘤的生长,发挥着重要的抑癌作用。全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)是维生素A的活性代谢产物,对细胞的生长、分化、凋亡有重要影响,在癌症的预防以及治疗中发挥显著的作用。文献报道,ATRA可上调chemerin的表达,但皮肤局部给予ATRA是否可以抑制黑色素瘤的生长,以及chemerin在其中所发挥的作用尚不清楚。研究目的:探讨chemerin在ATRA抑制小鼠黑色素瘤中的作用及可能的细胞分子机制。研究方法:WT小鼠皮肤局部给予维甲酸软膏,不同时间点检测chemerin表达水平;皮下注射B16F10细胞到WT和chemerin-/-小鼠,建立黑色素瘤小鼠模型,部分WT荷瘤鼠肿瘤局部给予维甲酸软膏,测量肿瘤大小;FACS检测肿瘤原位各类细胞亚群的浸润情况,Realtime-PCR方法检测肿瘤原位炎症相关因子的表达情况;体外检测ATRA对B16F10细胞的凋亡、迁移、增殖等的影响。研究结果:我们发现局部给予维甲酸软膏处理,皮肤chemerin的表达水平明显上调,同时是时间和剂量依赖的;与WT组小鼠相比,chemerin-/-小鼠肿瘤明显增大;维甲酸软膏处理后的WT小鼠肿瘤明显变小。FACS分析肿瘤原位细胞亚群,我们发现维甲酸处理组免疫抑制性细胞(如MDSC)的比例降低,抗肿瘤免疫细胞(如NK细胞、T细胞等)的比例升高;Realtime-PCR结果表明维甲酸软膏可显著上调皮肤中chemerin的表达水平;维甲酸处理组,肿瘤原位抗肿瘤细胞因子(如IFN-γ、TNF-α)的水平也有上调。体外实验表明,ATRA可直接促进B16F10细胞的凋亡,抑制细胞增殖。研究结论:ATRA在小鼠B16F10移植瘤模型中发挥了抗肿瘤的效应,它主要通过上调chemerin的表达从而促进NK细胞、T细胞在肿瘤原位的浸润。
引文