Y11颗粒复方的非临床幼龄动物毒理学研究

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• 论文作者：吴纯启 ; 荆淑芳 ; 廖明阳 ; 王全军
• 年：2016
• 作者机构：军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心;
• 论文关键词：Y11颗粒复方 ; 幼龄动物 ; 急性毒性 ; 长期毒性 ; 生长发育
• 会议召开时间：2016-05-13
• 会议录名称：中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会论文集
• 语种：中文
• 分类号：R285.5
• 学会代码：ZGDV
• 会议名称：中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会
• 会议地点：中国天津
• 主办单位：中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会
• 学会名称：中国毒理学会
• 页数：2
• 文件大小：182k
• 原文格式：O
• 会议级别：全国

摘要

目的:儿童在机体成分,生理功能,药物的吸收、分布、蛋白结合、代谢及排泄等药物处置动力学以及对药物的毒性敏感性等方面,均存在儿童与成年之间的差异。开展幼龄动物的非临床安全性评价,有利于为儿科药物提供非临床安全性方面的数据资料,以支持其临床试验并为制订临床用药方案提供临床前实验资料。Y11颗粒复方为中药复方,用于治疗小儿腹泻,已经在北京儿童医院应用于小儿腹泻病的临床治疗。为了评价其在儿科用药的安全性,为临床试验提供安全性的资料,本研究开展了Y11颗粒复方的幼龄大鼠重复给药毒性研究及成年大鼠与幼龄大鼠的急性毒性比较研究。材料与方法:急性毒性试验中,开展了成年大鼠和PND14的仔鼠的毒性比较研究,动物均单次给药,剂量为12g/kg。给药后观察皮肤、粘膜、毛色、眼睛、呼吸、循环、自主活动及中枢神经系统行为表现等2周。长期毒性试验中,共设12g/kg、4g/kg、1.33g/kg三个染毒剂量组和一个溶剂对照组,在幼龄大鼠出生后第10天首次给药,每天一次,连续灌胃给药13周。每天记录母鼠的授乳、做窝、养仔等行为和仔鼠的外观、行为方面的异常体征,断乳前每天称1次仔鼠体重,断乳后每周称2次仔鼠体重。GD_(10)至断乳日称重母鼠体重4次。定期检测摄食量,在不同时间检查幼龄大鼠的生长发育和反射发育情况,包括:下门齿萌出、睁眼、张耳、睾丸下降、包皮分离、阴道张开、空中翻正反射、听觉惊愕反射、负趋地性反射。于PND_(50)进行大鼠的自发活动检查。在PND_(100)进行仔鼠的生殖功能检查。于给药中期(48只),给药期结束(48只)和恢复期结束(96只)对动物进行血液学、血液生化学和组织病理学检查。结果:幼龄及成年大鼠单次灌胃给药12g/kg Y11颗粒复方,对动物的临床体征及大体尸检观察均未见影响;但是,Y11颗粒复方对幼龄动物体重的影响要明显强于成年动物,可明显减低幼龄动物在给药后的体重增长。且雄性幼龄动物更为敏感。幼龄大鼠灌胃Y11颗粒复方13周,其毒性表现为高剂量下动物在哺乳期及断乳后前2周出现体重增长变缓,拉黄色稀便、局限性脱毛等临床体征,母鼠及仔鼠哺乳期摄食量下降以及仔鼠睁眼发育延缓等。Y11颗粒复方染毒对幼龄大鼠的自发活动、生长及反射指标、动物的交配能力以及骨密度及临床病理学分析等则均未见明显的影响。给药13周后,12、4 g/kg/天剂量可致雄性大鼠发生α2μ-球蛋白肾病综合症,1.33 g/kg/天剂量则仅发生α2μ-球蛋白肾病综合症前期的肾小管萎缩等轻度改变。停药4周后,12、4g/kg/天剂量组动物α2μ-球蛋白肾病综合症未见明显恢复,1.33 g/kg/天剂量组动物肾小管萎缩完全恢复。Y11颗粒复方各剂量下对雌性大鼠肾脏未见明显毒性损害作用,对雌、雄大鼠肾脏以外脏器组织未见明显病理损害作用。综合以上实验结果,在本实验所确定的条件下,SD大鼠灌胃染毒Y11颗粒复方共13周,其一般毒性的最低可观察到损害作用水平(LOAEL)为1.33g/kg。结论:Y11颗粒复方对幼龄大鼠的毒性强于成年大鼠,反复给药13周后,其一般毒性的最大未观察到损害作用水平(NOAEL)为4g/kg。幼龄动物毒理学实验应按照相关指导原则的要求,针对供试品的药理学、药代动力学特征,以个案处理为原则,进行合理的设计与严格的实施;实施过程中应处理好动物给药、分组设计、统计学处理等方面的难点。

引文