KLF1双重突变引起小细胞低色素贫血及胎儿血红蛋白持续增高症
详细信息 查看官网全文
- 论文作者：黄际卫 ; 张新华 ; 刘顿 ; 魏小凤 ; 商璇 ; 熊符 ; 余丽华 ; 殷小林 ; 徐湘民
- 年：2014
- 作者机构：南方医科大学医学遗传学教研室;中国人民解放军第三O三医院血液科;
- 论文关键词：小细胞低色素贫血 ; HbF ; KLF1 ; 双重杂合突变
- 会议召开时间：2014-12-19
- 会议录名称：广东省遗传学会第九届代表大会暨学术研讨会论文及摘要汇编
- 英文会议录名称：Theses and Abstracts Compilation of 9th Conference on Genetics,Guangdong
- 语种：中文
- 分类号：R714.5
- 学会代码：GDKL
- 会议名称：广东省遗传学会第九届代表大会暨学术研讨会
- 会议地点：中国广东广州
- 主办单位：广东省遗传学会
- 学会名称：广东省科学技术协会科技交流部
- 页数：1
- 文件大小：59k
- 原文格式：O
- 会议级别：地方
摘要
【背景与目的】KLF1是(Kr(u|¨)ppel-like factor 1,KLF1)维持红系造血、珠蛋白转换及红细胞分化的转录因子。研究表明自然人群中KLF1基因的突变与红细胞的异常表型有关。本研究探讨KLF1双重杂合突变与先天性小细胞低色素贫血的关系。【方法】收集两个难治性小细胞低色素贫血(GK1和JK1)外周血及骨髓标本,分析血常规、生化及细胞形态学和超微结构,采用深度测序的方法分析64个与先天性贫血及红细胞发育相关的基因,用Sanger测序对变异位点进行验证,同时采集并分析其家系成员的表型,用Sanger测序分析家系成员的基因变异;随后分析突变位点对蛋白质功能的影响,并构建KLF/基因表达载体及其靶基因HBB、BCL11A和CD44启动子的报告载体,通过转染HEK232和K562细胞分析突变对其表达水平的影响及突变体对靶基因调控的影响。【结果】先证者表现为先天性小细胞低色素贫血,外周血见有核红细胞和异形红细胞,骨髓红细胞结构异常,深度测序发现并通过Sanger测序验证了GK1是KLF1c.525 526insCGGCGCC(p.(Gly176ArgfsTer179))和c.892G>C(p.(Ala298Pro))双重杂合子,JK1是KLFlc.525 526insCGGCGCC(p.(Gly176ArgfsTer179))和c.1012C>T(p.(Pro338Ser)双重杂合子。他们的父母无贫血,均为携带KLF1突变的携带者。三种突变均影响KLF1锌指结构的保守区域。启动子双荧光报告素酶实验表明突变降低了KLF1对HBB、BCL11A和CD44启动子的反式激活能力,导致红系造血异常和肽链失衡。【结论】本研究系统分析了由KLF1基因双重突变导致小细胞低色素贫血的临床特征,并研究了KLF1因子的在红系发育中的作用,说明KLF1因子是红细胞分化必不可少的转录因子。
引文