化学战剂防护研究进展
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摘要
近年来国内外在化学战剂防治方面取得的主要进展包括:芥子气损伤的毒理机制研究;高效、低毒的神经性毒剂和氰化物解救药物的开发;失能性毒剂对中枢神经的损伤研究;窒息性毒剂光气、氯气的中毒机制研究。1.糜烂性毒剂:芥子气可导致肺上皮细胞TGF-β1、TGF-β2和TGF-βR1过表达,可能是芥子气导致气管纤维化和重塑的主要原因;研究者通过siRNA高通量筛选技术,分析得出芥子气皮肤损伤的潜在治疗靶点为丝氨酸蛋白酶;还有研究者通过cDNA微列阵研究了芥子气引起慢性肺部损伤的可能基因,发现芥子气染毒患者有122个基因发生了显著变化,这些基因与细胞外基质成分、细胞凋亡、应激反应、炎症和黏液分泌有关;防治药物研究发现,白藜芦醇和碱性成纤维细胞生长因子联合药物凝胶制剂及辣椒素受体激动剂奥伐尼对芥子气皮肤损伤有明显改善作用;有报道发现,巯基化合物谷胱甘肽和Ⅳ-乙酰半胱氨酸可通过降低芥子气引起的炎症反应,减轻细胞损伤。2.神经性毒剂:研究主要集中在高效低毒的解救药物开发方面。开发了一系列丁酰胆碱酯酶突变体Y332S、D340H、Y332S/D340H,这些突变体具有更强的空间结构选择性,神经性毒剂无法与这些突变体结合,更重要的是该类突变体还保留了丁酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱的能力;PON1是有效的催化性生物清除剂,研究者们又设计出一种PON1突变体IIG1,IIG1较PON1可更高效清除梭曼和环沙林;沙林毒剂致支气管收缩是致死的重要原因,给予肾上腺素可显著改善肺部炎症和损伤,提高暴露在高浓度沙林中的生存率;研究发现,咪达唑仑、阿托品和HI-6等解毒剂可降低动物死亡率,减轻中毒症状,但无法彻底治疗神经性毒剂引起的神经病理变化;有不少研究通过改变已有药物剂型达到增强疗效、降低副作用的目的,如合成装载HI-6的人血清白蛋白纳米粒,以及制备硫酸阿托品亚微粒呼吸液;肟类化合物是主要的AChE重活化剂,近年来也有很多新合成的肟类化合物被报道,对神经性毒剂均有较好的治疗效果。3.全身中毒性毒剂:主要代表为氰化物,近年来研究显示,氰化物不仅与血红素蛋白的活性部位结合,还通过未激活的位点将血红素酶中的自由基进行电子转移,从而解释了氰化物中毒产生的氧化结果;此外研究表明,亚致死量的氰化物可导致大鼠记忆力衰退;有研究者在大型动物模型上比较了羟钴胺素和钴啉醇酰胺的解毒性能,研究表明钴啉醇酰胺的解毒剂量是羟钴胺素的1/5;还有研究者开发了α-酮戊二酸盐的新剂型、铁卟啉环和环糊精结合的超分子,较目前使用的治疗药物均具有一定优势。4.失能性毒剂:近年来研究发现,毕兹影响大鼠学习能力,而不影响其记忆能力;他克林、卡巴拉汀和多奈哌齐对毕兹引起的认知行为障碍有治疗作用,但是治疗作用有限;有研究者合成了4个多奈哌齐和他克林的类似物,研究结果表明这些化合物对毕兹引起的认知行为障碍具有较好的治疗效果。5.窒息性毒剂:代表有光气、双光气和氯气,属于难防难治的双用途毒剂。近年来研究发现,褪黑素和血管生成素-1均可通过p38/MAPK通路减轻炎症,缓解光气引起的急性肺损伤;研究发现,糖皮质激素类药物对光气引起的急性肺损伤无治疗作用,大剂量皮质激素还可加重光气染毒引起的肺部损伤;氯气也是窒息性毒剂的一种,有研究发现,给予外源性iNOS选择性抑制剂、TRPV4抑制剂可改善氯气引起的肺损伤,改善肺功能和氧化水平。未来的化学战剂防治研究应继续重视芥子气、窒息性毒剂的中毒机制研究,为防治药物的开发提供更好的思路。此外,化学战剂防治研究者也要关注非传统化学战剂的毒物损伤效应研究和防治措施研究。
引文