肿瘤细胞PD-L1表达伴随癌巢T淋巴细胞浸润是IIIA期肺腺癌的有利预后因素
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摘要
目的:肿瘤细胞表达PD-L1被普遍认为是晚期非小细胞肺癌患者接受PD-1抗体治疗的生物标志物。但已有的临床试验表明至少有50%的表达PD-L1的肺癌患者对PD-1抗体治疗无效。因此深入了解肿瘤组织PD-L1的表达水平和肿瘤浸润T淋巴细胞(TIL)状态的相互关系对于揭示肿瘤免疫逃逸机制以及提高免疫检查点阻断治疗的有效性至关重要。本研究旨在分析IIIA期肺腺癌患者中PD-L1的表达和T淋巴细胞的肿瘤浸润状态,揭示两者的相互关系及其临床意义。方法:收集术后IIIA期肺腺癌患者的肿瘤组织,免疫组化染色检测PD-L1的表达和CD3+T细胞在肿瘤组织中浸润情况;CCK8检测肿瘤细胞的增殖活性;流式细胞术检测细胞PD-L1、乳酸脱氢酶(LDH-A)的表达水平。结果:30例患者中PD-L1高表达(PD-L1+)9例(30%)和PD-L1低表达(PD-L1-)21例。PD-L1+和PDL1-两组患者之间的疾病无进展生存期(PFS)无明显差别。根据肿瘤组织癌巢或间质中浸润的CD3+T细胞的数目的中位数,将患者分为肿瘤浸润淋巴细胞高组(TIL+)和肿瘤浸润淋巴细胞低组(TIL-)。无论是癌巢还是间质中,TIL+组与TIL-组的PFS无显著性差异。但是肿瘤细胞PD-L1+并且癌巢TIL+患者的PFS显著优于其他患者(P=0.025)。IFN-g主要来源于效应T淋巴细胞,是机体重要的抗肿瘤细胞因子,癌巢TIL数目和组织IFN-g含量呈显著正相关(P=0.039,R2=0.17)。IFN-g显著抑制肺癌细胞株A549和H1975的增殖活性。肿瘤细胞主要通过有氧糖酵解维持生长,LDH-A是糖酵解途径的关键酶。A549和H1975经IFN-g处理后,表面PD-L1的表达上调,而LDH-A的表达水平下调,提示IFN-g可能参与调节肿瘤糖酵解途径。结论:肿瘤组织PD-L1表达可以是TIL依赖性和非依赖性的。仅有TIL依赖性PD-L1高表达提示IIIA期肺腺癌患者预后有利。体外研究发现,IFN-g处理后,肿瘤细胞的PD-L1表达上调,表明这些细胞对效应T淋巴细胞敏感;另一方面,IFN-g降低肿瘤细胞增殖活性,抑制肿瘤细胞糖酵解,从而减少肿瘤细胞对营养的摄取。T淋巴细胞的肿瘤浸润状态和肿瘤细胞对免疫应答的敏感性可能是决定机体的肿瘤免疫反应能否抑制癌症以及抗PD-1抗体治疗是否有效的关键因素。
引文