Res-tablet的一般毒性研究
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- 论文作者：李寅超 ; 邓莉 ; 韩晋 ; 袁海龙 ; 石金金 ; 陈慧芳 ; 孙曼 ; 何永侠
- 年：2016
- 作者机构：郑州大学药学院;解放军第302医院药学部;
- 论文关键词：急性毒性 ; 长期毒性 ; 小鼠 ; 大鼠 ; Res-tablet
- 会议召开时间：2016-05-13
- 会议录名称：中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会论文集
- 语种：中文
- 分类号：R285.1
- 学会代码：ZGDV
- 会议名称：中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会
- 会议地点：中国天津
- 主办单位：中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会
- 学会名称：中国毒理学会
- 页数：10
- 文件大小：870k
- 原文格式：O
- 会议级别：全国
摘要
目的:通过Res-tablet的急性毒性和长期毒性实验研究,判断动物是否发生急性毒性和反复给药产生蓄积毒性反应及其损害的可逆性,描述毒性反应的性质、程度和靶器官,确定安全剂量范围,为新药Res-tablet的研发提供参考信息。方法:1参照《药物单次给药毒性试验技术指导原则》(SFDA文件,2014年05月13日发布),经预试,以0.5g/ml为最大给药浓度,以小鼠单次灌胃容量30ml/kg计算,得高剂量组小鼠单次给药剂量为15.00g生药/kg(每g原药材细粉相当于原生药1g),按剂量等比级数1:0.65,依次得到剩余各给药组的相应单次给药剂量为9.75,6.34,4.12,2.68 g/kg,在24 h内对小鼠灌胃给药3次,累积给药剂量依次为45.00,29.25,19.02,12.36,8.04g/kg。连续14d观察小鼠体质量、行为活动以及死亡情况,判断药物的急性毒性。2参照《药物重复给药毒性试验技术指导原则》(SFDA文件,2014年05月13日发布),在前期完成Res-tablet对SD大鼠灌胃3个月重复给药毒性试验的基础上,进行了Res-tablet对SD大鼠6个月重复给药毒性试验。大鼠灌胃给予Res-tablet低、中、高三个剂量(0.5,2.5,5 g/kg),每天上午给药1次,每周连续6天,共给药6个月,停药恢复1个月,每天观察各组动物的一般状况,测定动物的体质量、摄食量及饮水量。分别于给药期结束和恢复期结束,对各组动物进行血液、血生化、尿和组织学检查。因Res-tablet3个月长期毒性实验已完成,本次实验为该药长期毒性实验的后续实验,故给药3个月时不再予以剖检动物。结果:1、Res-tablet对小鼠的急性毒性试验就雄性小鼠而言,阴性对照组小鼠在实验过程中体质量呈均衡增长趋势。给药当天,Res-tablet45.00g/kg剂量组2例小鼠死亡,药后第1,3,5,7,9,11d小鼠增长较慢,体质量均较阴性对照组显著降低。Res-tablet29.25g/kg剂量组动物给药后未见明显异常;药后除第1d小鼠体质量显著低于阴性对照组外,自第3d至实验结束,体质量与阴性对照组比均无显著性差异(P>0.05)。Res-tablet19.02、12.36、8.04g/kg剂量组动物给药后均未见明显异常,实验过程中小鼠体质量均衡增长与阴性对照组比均无显著性差异(P>0.05)。就雌性小鼠而言,阴性对照组小鼠在实验过程中体质量呈均衡增长趋势。给药当天,Res-tablet45.00g/kg剂量组1例小鼠死亡;药后第1,3,5,7,9d增长较慢,体质量显著低于阴性对照组。Res-tablet29.25、19.02、12.36、8.04g/kg剂量组动物给药后的体质量和行为活动,与同剂量组雄性小鼠的表现相近。2、Res-tablet对SD大鼠灌胃6个月重复给药毒性试验就雄性大鼠而言,给药期及恢复期结束,动物的一般状况观察、体质量、摄食量、饮水量、血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、脏器重量和系数、系统尸解及病理组织学检查各给药组均未发现明显的与供试品相关的毒性反应。就雌性大鼠而言,给药期及恢复期结束,动物的一般状况观察、体质量、摄食量、饮水量、血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、脏器重量和系数、系统尸解及病理组织学检查各给药组均未发现明显的与供试品相关的毒性反应。结论:1、Res-tablet对小鼠的急性毒性试验:在本实验条件下,Res-tablet45.00g/kg剂量组雌、雄小鼠体质量增长缓慢,并分别有10%、20%的动物出现死亡,而29.25 g/kg以下的各剂量组小鼠均未见明显的体质量降低和死亡情况。因此小鼠对Res-tablet灌胃给药的最大耐受量MTD≥29.25 g/kg(为人用剂量0.05 g/kg的585倍)。2、Res-tablet对SD大鼠灌胃6个月重复给药毒性试验:本试验条件下连续灌胃给予Res-tablet6个月,大鼠未见明显毒性。Res-tablet的无毒性反应剂量(no observed adverse effect level,NOAEL)为生药5.0g/kg,相当于人用剂量的100倍。
引文
[1]药物单次给药毒性试验技术指导原则(SFDA文件,2014年05月13日发布).
[2]药物重复给药毒性试验技术指导原则(SFDA文件,2014年05月13日发布).
[3]李仪奎.中药药理试验方法学[M].第二版.上海:上海科学技术出版社,1001~1007.
[4]陈奇.中药药理研究方法学[M].第2版.北京:人民卫生出版社,107~110.
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[6]郝光荣.实验动物学[M].上海:第二军医大学出版社,1999.
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[8]任进,榎本真,今井清.图解病理学[M].云南:云南科技出版社,2006:76.
[9]王捷主编.毒性病理学[M].辽宁:辽宁科学技术出版社,2004:73~114.
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[11]黄正明.中药新药长期毒性试验及其资料整理中易出现的问题与解决方法[J].医药导报,2005,24(11):973~977.
[2]药物重复给药毒性试验技术指导原则(SFDA文件,2014年05月13日发布).
[3]李仪奎.中药药理试验方法学[M].第二版.上海:上海科学技术出版社,1001~1007.
[4]陈奇.中药药理研究方法学[M].第2版.北京:人民卫生出版社,107~110.
[5]陆国才,袁伯俊.新药研究与评价[M].第二军医大学出版社.2011:87~92.
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[7]李飞虹,陈小毅.影响尸检组织切片质量因素的分析及处理方法.广东医学院学报,2005,23(6):693.
[8]任进,榎本真,今井清.图解病理学[M].云南:云南科技出版社,2006:76.
[9]王捷主编.毒性病理学[M].辽宁:辽宁科学技术出版社,2004:73~114.
[10]李建荣,黄芳华.中药新药长期毒性实验设计及常见问题分析[J].中国新药杂志,2004,13(9):769~772.
[11]黄正明.中药新药长期毒性试验及其资料整理中易出现的问题与解决方法[J].医药导报,2005,24(11):973~977.