NAD~+传感器sirtuins调控败血症反应中免疫、代谢和能量重编程
详细信息 查看官网全文
摘要
败血症是一种全球公共健康危机疾病。重症败血症常导致多器官功能衰竭而成为ICU第二大死亡原因。过去几十年里依据传统炎症理论研发并进行了35个抗败血症新药的临床实验研究,均以失败告终,因此,迫切需要新的败血症研究思路,研发不同于传统的败血症新疗法以降低死亡率。我们最近通过对败血症细胞模型,动物模型和败血症病人外周血细胞的研究,提出了败血症是免疫代谢病的新概念:细胞能量NAD传感器sirtuin(SIRT1-SIRT7)脱乙酰化酶家族整合免疫、代谢和能量反应,指导败血症的发生发展。炎症信号激活基因转录因子NFk B活性,产生细胞因子风暴。这一高耗能的炎症反应激活Nampt依赖的NAD补救合成途径,增高细胞内NAD/NADH比值,从而激活细胞核SIRT1-Rel B轴催化NFk B去乙酰化修饰,并促进炎症基因启动子结构由常染色质向异染色质转换,抑制促炎基因的表达,炎症反应由起始期向免疫抑制期转换。与此同时,SIRT1-RELB-SIRT6轴调控代谢基因重编程,抑制糖酵解代谢基因但激活脂肪酸氧化相关基因表达,实现葡萄糖代谢向脂肪酸代谢的转换。SIRT1-Rel B-SIRT3轴高调线粒体能量代谢活性并增加线粒体生物合成,以适应免疫代谢时相转换的能量需要。在炎症反应恢复阶段,SIRT4对抗SIRT1-SIRT3对线粒体功能的影响,逆转丙酮酸脱氢酶,谷氨酸脱氢酶和丙二酰辅酶A脱羧酶的活性,恢复线粒体对代谢底物选择的灵活性,促进细胞代谢和线粒体能量代谢再平衡。SIRT1在败血症免疫代谢过程中起关键调节作用,在免疫抑制期抑制SIRT1活性可恢复免疫代谢稳态,显著增高败血症生存率。因此,sirtuin家族相互作用,调控败血症结局。精准代谢靶向治疗可提高败血症生存率。
引文