Bcl-2家族蛋白结合抑制剂的合成和优化
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- 英文论文题名：Synthesis and stuctrual optimization of Bcl-2 family protein inhibitors
- 论文作者：王子禾 ; 徐耀春 ; 王任小
- 英文论文作者：Zihe Wang ; Yaochun Xu ; Renxiao Wang ; Shanghai Institut of Organic Chemistry ; Chinese Academy of Sciences
- 年：2016
- 作者机构：中国科学院上海有机化学研究所;
- 论文关键词：Bcl-2蛋白抑制剂 ; 5-取代1 ; 3 ; 4-噻二唑-2胺类衍生物 ; 结构-活性关系分析
- 会议召开时间：2016-07-01
- 会议录名称：中国化学会第30届学术年会摘要集-第二十八分会：化学生物学
- 语种：中文
- 分类号：TQ460.1
- 学会代码：ZGHY
- 会议名称：中国化学会第30届学术年会-第二十八分会 ; 化学生物学
- 会议地点：中国辽宁大连
- 主办单位：中国化学会
- 学会名称：中国化学会
- 页数：1
- 文件大小：147k
- 原文格式：D
- 会议级别：全国
摘要
许多肿瘤的发生是细胞的增殖与凋亡失衡所致。研究表明在多种肿瘤细胞中凋亡机制被抑制,肿瘤细胞因此得以过度增生。Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡过程中起着重要的调控作用,其家族成员Bcl-2,Bcl-xL和Mcl-1蛋白等在多种肿瘤细胞中都存在过表达。因此,通过发展靶向Bcl-2,Bcl-xL或Mcl-1的有机小分子抑制剂,抑制其抗凋亡功能,从而恢复肿瘤细胞中的细胞凋亡机制,是当前发展分子靶向抗肿瘤药物的一种新策略。本文以本课题组前期发现的靶向Bcl-2家族蛋白的先导化合物作为研究对象,利用药物分子设计原理,描述了5-取代-1,3,4-噻二唑酰胺类化合物结构的确证、合成、结构优化及其对Bcl-2家族蛋白的抑制活性。在获得了优化的合成路线之后,我们采用多样化的取代基对其核心结构进行了修饰,共合成了126个新化合物,并采用荧光偏振方法检测了这些化合物对靶蛋白的活性,从中鉴定出了一批活性超过先导化合物的化合物,并对所获得的化合物进行了结构-活性关系分析和总结。
Bcl-2 family proteins play an important role in the regulation of apoptosis,and over-expression of the anti-apoptotic members,such as Bcl-2,Bcl-xL and Mcl-1 which is observed in a variety of tumor cells.Thus,it is a novel strategy to develop small-molecule compounds that can antagonize Bcl-2,Bcl-xL and Mcl-1 to restore the apoptosis process in tumor cells.The work is about synthesis and structural optimization of a class of 2-cyano-N-(5-substituted-1,3,4-thiadiazol-2-yl) acetamide derivatives targeting Bcl-2,Bcl-xL and Mcl-1 proteins.And structure-activity relationship(SAR) analysis was also conducted.
Bcl-2 family proteins play an important role in the regulation of apoptosis,and over-expression of the anti-apoptotic members,such as Bcl-2,Bcl-xL and Mcl-1 which is observed in a variety of tumor cells.Thus,it is a novel strategy to develop small-molecule compounds that can antagonize Bcl-2,Bcl-xL and Mcl-1 to restore the apoptosis process in tumor cells.The work is about synthesis and structural optimization of a class of 2-cyano-N-(5-substituted-1,3,4-thiadiazol-2-yl) acetamide derivatives targeting Bcl-2,Bcl-xL and Mcl-1 proteins.And structure-activity relationship(SAR) analysis was also conducted.
引文
[1]Okada,H.;Mak,T.W.Pathways of apoptotic and non-apoptotic death in tumour cells.Nat.Rev.Cancer 2004,4(8),592-603.
[2]Azmi,A.S.;Wang,Z;Philip,P.A.;Mohammad,R.M.;Sarkar,F.H.Emerging Bcl-2 inhibitors for the treatment of cancer.Expert Opin.Emerg.Drugs 2011,16(1),59-70.
[2]Azmi,A.S.;Wang,Z;Philip,P.A.;Mohammad,R.M.;Sarkar,F.H.Emerging Bcl-2 inhibitors for the treatment of cancer.Expert Opin.Emerg.Drugs 2011,16(1),59-70.