第三代EGFR-T790M抑制剂的发现与优化
详细信息    查看官网全文
摘要
肺癌,尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤。结合传统的化疗、放疗,第一代靶向EGFR(Epidermal growth factor receptor,表皮生长因子受体)抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼)已成功应用于临床NSCLC的治疗,且取得了显著的疗效。但大部分患者用药9-12月后都会出现耐药现象,使得病情复发、恶化。研究表明,大约60%的耐药是由EGFR门卫残基T790M二级突变(激酶790号位点的苏氨酸突变为甲硫氨酸)所导致的获得性耐药。因此,设计、开发第三代EGFR-T790M选择性抑制剂,克服临床耐药突变具有重要的意义。我们基于课题组前期发现的一类喋啶-7(8H)-酮母核EGFR抑制剂,以计算机辅助药物设计为工具,从后续结构设计、结构优化、改善成药性等方面出发,开展了一系列研究工作,以期能够筛选到活性好、成药性质优良、高选择性的EGFR-T790M候选药物,克服临床T790M耐药突变。
Lung cancer,especially non-small cell lung cancer(NSCLC) is one of the most prevalent malignant tumors.Combined with traditional chemotherapy and radiotherapy,EGFR-targeted inhibitors(gefitinib,erlotinib) have been used in clinic for the treatment of NSCLC patients,and achieved significant therapeutic effect.However,most NSCLC patients invariably developed acquired resistance to these agents within 9-12 months,and the T790 M secondary mutation accounts for about 60% of these resistances.Based on the discovery of a class of pteridin-7(8H)-one scaffold EGFR inhibitors,we conducted further structural and drug-like optimization to obtain excellent clinical drug candidates and overcome T790 M acquired resistance.
引文
[1]Yu,H.A.;Arcila,M.E.;Rekhtman,N.;Sima,C.S.;Zakowski,M.F.;Pao,W.;Kris,M.G.;Miller,V.A.;Ladanyi,M.;Riely,G.J.Clin Cancer Res.2013,19(8):2240.
    [2]Zhou,W.;Liu,X.;Tu,Z.;Zhang,L.;Ku,X.;Bai,F.;Zhao,Z.;Xu,Y.;Ding,K.;Li,H.J.Med.Chem.2013,56(20):7821.

© 2004-2018 中国地质图书馆版权所有 京ICP备05064691号 京公网安备11010802017129号

地址:北京市海淀区学院路29号 邮编:100083

电话:办公室:(+86 10)66554848;文献借阅、咨询服务、科技查新:66554700