复方益母草注射液药物动力学与安全性研究
摘要
随着集约化养殖的不断发展,母畜产后病发生率一直居高不下,成为严重危害养殖业发展的疾病。为满足实际需要,复方益母草注射液被研制出来。中药注射液由于质量标准不完善、药物代谢研究少以及临床不良反应多,在应用中一直受到很多方面的限制,因此,为确保该制剂的安全性及有效性,本研究对复方益母草注射液进行了药物动力学和安全性研究,旨在为进一步进行临床研究提供科学的理论参考,并为申报兽药新制剂提供依据。
根据新药临床前的有关规定,本实验采用高效液相色谱法研究了复方益母草注射液中的三种主要成分盐酸水苏碱、连翘苷和盐酸川芎嗪在大鼠体内的血浆药物代谢动力学,并通过急性毒性实验、安全限量实验、亚慢性毒性实验、热原检查、过敏实验、刺激性实验,评价了该制剂的安全性,实验结果表明:
1.大鼠肌肉注射复方益母草注射液后,盐酸水苏碱在血浆中的药—时数据符合一级吸收二室开放式模型,其主要药物动力学参数为:t1/2ka=0.15017h,t1/2α=0.20701h,t1/2β=3.14613h,k12=1.24602h-1,k21=0.37966h-1,kel=1.94218h-1。连翘苷和盐酸川芎嗪的血浆药—时数据也符合一级吸收二室开放式模型,其主要药物动力学参数分别为:t1/2ka=0.15179h,t1/2α=0.20171h,t1/2β=3.11458h,k12=1.22349h-1,k21=0.37030h-1,kel=2.06435h-1;t1/2ka=0.14896h,t1/2α=0.20659h,t1/2β=7.33190h,k12=1.64715h-1,k21=0.19764h-1,kel=1.60427h-1,表明复方益母草注射液经肌肉注射后在大鼠体内吸收迅速,并快速分布到各个组织,在血浆中存在和发挥药效的时间较长。
2.大鼠急性毒性实验中口服复方益母草注射液的LD50>76.082g/kg体重,肌肉注射的LD50>19.175g/kg体重,小鼠耐受量大于靶动物用量的300倍以上,亚慢性毒性实验中未出现中毒反应,热原检查、过敏性实验和刺激性实验均符合注射液标准,表明复方益母草注射液安全可靠。
With the development of concentrated cultivation, incidence rate of postpartum disease had been increased and it became severe diseases which harmed the development of cultivation industry. Natural Chinese medicine was confined to utilize because of its quality standard, medicine metabolism research and more clinic side-effects. The studies on pharmacokinetics and safety of compound yimucao injecta were to ensure its safety and effectivity. The study would provide scientific theory for clinics study and basis for new animal medicine preparation.
According to new medicine regulation, pharmacokinetics of compound yimucao injecta main components- stachydrine, forsythin and ligustrazine in rats’plasma was studied by High Performance Liquid Chromatography and the safety was evaluated via acute toxicity experiment, safty dose experiment, subchronic toxicity experiment, pyrogen experiment, allegic experiment and stimulation experiment. The results showed:
1. Injected rats with compound yimucao injecta, the concentration–time course of stachydrine in rats’plasma could be described by a two-compartment open model with first order absorption, the main pharmacokinetic parameters were as follows: t1/2ka=0.15017h, t1/2α=0.20701h, t1/2β=3.14613h, k12=1.24602h-1, k21=0.37966h-1, kel=1.94218h-1. The concentration–time course of forsythin and ligustrazine in rats’plasma could be also described by a two-compartment open model with first order absorption, the main pharmacokinetic parameters were as follows: t1/2ka=0.15179h, t1/2α=0.20171h, t1/2β=3.11458h, k12=1.22349h-1, k21=0.37030h-1, kel=2.06435h-1; t1/2ka=0.14896h, t1/2α=0.20659h, t1/2β=7.33190h, k12=1.64715h-1, k21=0.19764h-1, kel=1.60427h-1. These showed that compound yimucao injecta was absorbed quickly, spread to each organ and eliminated slowly.
2. Compound yimucao injecta oral LD50 was more than 76.082g/kg BW and injected LD50 was more than 19.175g/kg BW in rats’acute toxicity experiment; mice’s tolerance dose was as more three hundred times than practical animal’s dose; There was no toxic reaction in subchronic toxicity experiment. The results of pyrogen test, supersensitivity and stimulus experiment accorded with injecta standard. These showed compound yimucao injecta was safe.and reliable.
根据新药临床前的有关规定,本实验采用高效液相色谱法研究了复方益母草注射液中的三种主要成分盐酸水苏碱、连翘苷和盐酸川芎嗪在大鼠体内的血浆药物代谢动力学,并通过急性毒性实验、安全限量实验、亚慢性毒性实验、热原检查、过敏实验、刺激性实验,评价了该制剂的安全性,实验结果表明:
1.大鼠肌肉注射复方益母草注射液后,盐酸水苏碱在血浆中的药—时数据符合一级吸收二室开放式模型,其主要药物动力学参数为:t1/2ka=0.15017h,t1/2α=0.20701h,t1/2β=3.14613h,k12=1.24602h-1,k21=0.37966h-1,kel=1.94218h-1。连翘苷和盐酸川芎嗪的血浆药—时数据也符合一级吸收二室开放式模型,其主要药物动力学参数分别为:t1/2ka=0.15179h,t1/2α=0.20171h,t1/2β=3.11458h,k12=1.22349h-1,k21=0.37030h-1,kel=2.06435h-1;t1/2ka=0.14896h,t1/2α=0.20659h,t1/2β=7.33190h,k12=1.64715h-1,k21=0.19764h-1,kel=1.60427h-1,表明复方益母草注射液经肌肉注射后在大鼠体内吸收迅速,并快速分布到各个组织,在血浆中存在和发挥药效的时间较长。
2.大鼠急性毒性实验中口服复方益母草注射液的LD50>76.082g/kg体重,肌肉注射的LD50>19.175g/kg体重,小鼠耐受量大于靶动物用量的300倍以上,亚慢性毒性实验中未出现中毒反应,热原检查、过敏性实验和刺激性实验均符合注射液标准,表明复方益母草注射液安全可靠。
With the development of concentrated cultivation, incidence rate of postpartum disease had been increased and it became severe diseases which harmed the development of cultivation industry. Natural Chinese medicine was confined to utilize because of its quality standard, medicine metabolism research and more clinic side-effects. The studies on pharmacokinetics and safety of compound yimucao injecta were to ensure its safety and effectivity. The study would provide scientific theory for clinics study and basis for new animal medicine preparation.
According to new medicine regulation, pharmacokinetics of compound yimucao injecta main components- stachydrine, forsythin and ligustrazine in rats’plasma was studied by High Performance Liquid Chromatography and the safety was evaluated via acute toxicity experiment, safty dose experiment, subchronic toxicity experiment, pyrogen experiment, allegic experiment and stimulation experiment. The results showed:
1. Injected rats with compound yimucao injecta, the concentration–time course of stachydrine in rats’plasma could be described by a two-compartment open model with first order absorption, the main pharmacokinetic parameters were as follows: t1/2ka=0.15017h, t1/2α=0.20701h, t1/2β=3.14613h, k12=1.24602h-1, k21=0.37966h-1, kel=1.94218h-1. The concentration–time course of forsythin and ligustrazine in rats’plasma could be also described by a two-compartment open model with first order absorption, the main pharmacokinetic parameters were as follows: t1/2ka=0.15179h, t1/2α=0.20171h, t1/2β=3.11458h, k12=1.22349h-1, k21=0.37030h-1, kel=2.06435h-1; t1/2ka=0.14896h, t1/2α=0.20659h, t1/2β=7.33190h, k12=1.64715h-1, k21=0.19764h-1, kel=1.60427h-1. These showed that compound yimucao injecta was absorbed quickly, spread to each organ and eliminated slowly.
2. Compound yimucao injecta oral LD50 was more than 76.082g/kg BW and injected LD50 was more than 19.175g/kg BW in rats’acute toxicity experiment; mice’s tolerance dose was as more three hundred times than practical animal’s dose; There was no toxic reaction in subchronic toxicity experiment. The results of pyrogen test, supersensitivity and stimulus experiment accorded with injecta standard. These showed compound yimucao injecta was safe.and reliable.
引文
白云娥,漆小梅,杨国红,等. 2003.连翘提取物的体外抗菌试验.山西医科大学学报.34(6):506～507.
蔡雪芬,杨小福,陈怡. 2005.鲜益母草胶囊治疗血瘀型晚期产后出血观察.中国中药杂志.30(18):1469～1470.
晁志. 2002.益母草碱在大鼠体内的药动学研究.中国药学杂志年.37(1):39～41.
陈琼华,等. 1963.中药大黄的综合研究Ⅳ.大黄蒽醌衍生物在体内的吸收、排泄和分布.药学学报.(10):525～528.
陈铁峰,林曙光,陈露西,等. 1990.冰片促进四甲基吡嗪的吸收.中国药理学报.11(1):42.
陈晓光. 2003.新药药理学.中国协和医科大学出版社,173.
陈学宏,伍微,李英伦. 2006.中兽药开展药动学研究的必要性.四川畜牧兽医.(7):22～23.
陈忠伟,刘伟,赵武. 2007.复方中药制剂对小鼠的急性毒性试验.中国畜牧兽医.34(6):112～113.
程书权. 2001.中药临床药学研究现状.中国医药报.(13):第六版.
崔存柱. 2006.中药不良反应及其防治探讨.实用中医药杂志.22(4):244.
崔蔚. 2006.中药注射剂致过敏性休克103例文献分析.首都医药.(10):45～47.
刁彩霞. 2006.禽用抗病灵口服液的药代动力学与毒理学研究.东北农业大学农学硕士学位论文.24～28.
杜冠华. 2004.实验动物药理学.中国协和医科大学出版社,261～262.
段飞,张双民,杨建雄,等. 2005.连翘叶提取物抑菌作用的研究.西北药学杂志.20(2):66～67.
符华林. 2004.我国乌头属药用植物的研究概况.中药材.27(2):149.
傅肖岩,劳绍贤. 2003.重视中药所致肝损伤.中药新药与临床药理.14(2):130～133.
富杭育,贺玉琢,周爱香,等. 1992.经解热的药效学初探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床.(8):1～4.
富杭育,贺玉琢,周爱香,等. 1992.经发汗的药效学再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床.(8):4～5.
富杭育,周爱香,贺玉琢,等. 1993.经抑制肠蠕动亢进作用再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床.(15):35～36.
高虹,朱华,黄澜,等. 2003.清洁级Wistar大鼠标准指标.医学动物防制.19(6):346～350.
耿东升. 2005.对中药毒性的认识.新疆中医药.23(3):62～67.
关卿,李嫣. 2006.浅议中药毒性及其影响因素.中医药信息.23(6):29～31.
韩秀红,秦明秀. 2006.重视中药注射剂的安全性问题.实用医技杂志.13(15):2651～2652.
贺福元,刘文龙,贺庆平,等. 2005.反相高效液相色谱法测定大鼠血浆中补阳还五汤总生物碱中川芎嗪的含量及药代动力学研究.中国药物与临床.5(12):920～922.
赫梅生,詹立芬,郭景阳,等. 1985.用药物急性死亡率法估计药物体存量与表观半衰期.中国药理学报.6(3):213～216.
洪馨,宓穗卿,王宁生. 2000.复方丹参滴丸中丹参素的药物动力学研究.中药新药与临床.(11):286～288.
黄芳,郭立玮,金万勤. 2001.药物累积法测定普通马钱子粉与超细马钱子粉的表观药动学参数.南京中医药大学学报(自然科学版).17(3):162～163.
黄熙,任平. 2000.一种新概念药物:中药血清靶成分设想.第一军医大学学报.20(6):496～497.
黄熙,臧益民,夏天,等. 1994.试论“证治药动学”新假说.中药药理与临床.10(6):43～44.
黄熙. 1999.方剂体内血清成分谱与靶成分概念的提出及意义.第四军医大学学报.20(4):277.
黄志力,周骋,伍必英,等. 1989.盐酸川芎嗪静脉注射的药物动力学研究.中国药理学通报.5(4):240～243.
井长龙,何丽. 2005.中西医结合辨证施治牛胎衣不下.黑龙江畜牧兽医.(8):61.
蒋学华,马国. 2005.中药药动学的研究进展.世界科学技术——中医药现代化.(7):80～91.
靳慧杰,张志胜. 2006.高效液相色谱在畜牧业中的应用.当代畜牧.(10):44～46.
李成韶,杜以兰. 1986.效量半衰期t1/2(ED)及其计算公式.药学学报.21(3):165～169.
李发美. 2000.医药高效液相色谱技术.人民卫生出版社,136~145.
李立. 2002.对川芎与连翘配伍运用的探讨.四川中医.20(6):29.
李耐三. 1985.用药理学方法测定药物动力学参数.中草药.16(4):17～20.
李秋怡,干国平,刘焱文. 2006.川芎的化学成分及药理研究进展.时珍国医国药.17(7):1298～1299.
李锐,周莉玲,魏敏. 1999.中医方药血清PK-PD模型的探讨.中药药理与临床.15(4):43～47.
李熹娟,方鉴,李彤,等. 2007.大鼠静脉注射红花提取物毒性观察.现代中西医结合杂志.16(7):3469～3471.
李英,郭桂华,顾为望. 2004.不同微生物控制等级SD大鼠血液生化指标的测定和比较.动物医学进展.25(1):135～136.
李颖. 2005.中药药代动力学研究方法概况.安徽中医学院学报.24(3):62～64.
李跃辉,杨永华. 2004.中药药代动力学研究方法进展.湖南中医杂志.20(2):66～67.
李芸霞,蒋学华,周静. 2005.大鼠在体吸收连翘苷的机理研究.华西药学杂志.20(5):387～390.
连军,熊元君,朱虎虎,等. 2007.雪莲注射液长期毒性实验研究.现代中西医结合杂志.16(4):458～460.
林坤. 2007.“鱼腥草事件”凸显中医药标准化难题.中国卫生产业.(1):32～34.
刘军,郑立明. 2004.毒性中药炮制方法初探.新疆中医药.22(2):33～34.
刘启德,梁美蓉,欧卫萍,等. 1995.青藤碱时辰药代动力学研究.中药新药与临床药理.6(1):23～27.
刘树民. 2003.中药毒性理论及研究进展.世界科学技术——中医药现代化.5(3):45～47.
刘雅红,冯淇辉. 2000.兽医药物动力学研究新进展——兽医群体药物动力学.中国兽医学报.20(5):518～520.
刘雅敏,张黎莉,娄玉钤,等. 2006.药物累积法研究热痹清片的药物动力学.辽宁中医杂志.33(9):1171～1172.
刘泽,蔡少平. 2005.银翘败毒丸致重型药物性肝炎合并上消化道出血死亡1例.实用肝脏病杂志.8(3):138～139.
楼宜嘉. 2003.药物毒理学.人民卫生出版社,58～62.
栾连军,裘国丽,程翼宇. 2006.吴茱萸碱和吴茱萸次碱在家兔体内的药动学研究.中国药学杂志.41(1):48～50.
马国,蒋学华,黄婷,等. 2007.山楂叶总黄酮在大鼠体内的药动学研究.中国药学杂志.42(8):613～617.
马越鸣. 2002.中药复方药代动力学研究方法的评价与展望.中国临床药理学与治疗学.7(3):273～275.
苗明三. 1998.法定中药药理与临床.世界图书出版公司,138～150.
牛建荣,王利智,冯瑞林,等. 2003.催情快散对雌性小白鼠的催情试验.中国兽医科技.33(12):53～54.
牛新华,邱世翠,邸大琳,等. 2002.连翘体外抑菌作用的研究.时珍国医国药.13(6):342～343.
潘嘉,王家葵,邹文侯,等. 2002.抑菌效应法测定川芎挥发油药动学参数.中药药理与临床.18(4):18～19.
彭拓华,谢丽,李锐,等. 1998.九分散中士的宁的胃肠吸收动力学研究.中药材.21(12): 626～627.
齐娜,郭建强,苏忆兰,等. 2002.SPF级Wistar种8周龄大鼠血液学指标及生化指标正常参考值的探讨.卫生研究.31(6):474～475.
秦志平,董丽艳. 2003.正确认识和对待中药毒性.医学与哲学.24(10):59～60.
邱桂华. 2006.中药注射液的不良反应与其质量关系分析.中国现代中药.8(4):34～35.
任平,黄熙. 2000.我们提出的方剂药动学假说(I):内涵及其创新点.浙江中医学院学报.24(4):5～6.
任平,黄熙. 2000.治法药理学突破口:研究方剂体内成分谱,靶成分及其治疗药物监测.成都中医药大学学报.23(2):4～6.
任平,李月彩. 1999.试论“脾主药动学”的科学依据与意义.中国医药学报.14(5):23～24.
沈群,罗佳波. 2004.中药复方药代动力学研究进展.中国现代应用药学杂志.21(6):457～460.
施新猷. 1980.医学动物实验方法.人民卫生出版社,407.
苏成业,韩国柱. 2003.临床药物代谢动力学.科学出版社,30～34.
孙蓉,吴旭东,刘建伟,等. 2005.雷公藤、关木通、益母草对大鼠肾毒性的比较研究.中药药理与临床.21(2):26～28.
田代真一. 1992.现代东洋医学.13(1):113～117.
田中茂. 1998.血中浓度测定法对汉方剂“证”与疗效决定法的开发.国外医学中医中药分册.10(3):58.
万丽丽,郭澄. 2006.中药药动学研究现状和研究方向.西部药学.3(2):100～102.
王承德. 2003.正确认识中药毒性及合理应用毒性中药.中国中医药.6(2):31～33.
王峰,马双成,毕培曦. 2000.木通的不良反应及临床应用商榷.中草药.31(5):394.
王和芳,黄春新. 2005.时辰药代动力学研究进展.中国热带医学.5(6):1342～1345.
王宁生. 2004.中药毒性与临床前评价.科学出版社,40～53.
王若光,尤昭玲,冯光荣. 2004.中药植物性雌激素研究.中国中西医结合杂志.24(2):169～171.
王西发,秦骏,杨彩民. 1997.微生物法测定家兔体内鹿蹄草素药动学参数.西北药学杂志.12(2):70～71.
王孝敏,王丽芳. 2005.对中药毒性反应及安全性问题的思考.时珍国医国药.16(5):454～456.
王尧先,赫梅生. 1989.用动物急性死亡率法估测连翘、大青叶、北豆根药代动力学参数.中药药理与临床.5(6):23～25.
温志坚,彭龙玲,杨亚斯,等. 2007.叶下珠有效部位总提取物对大鼠长期毒性实验.时珍国医国药.18(4):853～855.
吴宝剑,吴伟. 2006.中药药动学研究进展.中国临床药学杂志.15(2):128～130.
吴晓洋,刘建勋. 2002.中药药物动力学研究现状与评价.世界科学技术——中药现代化.4(2):26～31.
吴艳萍,谭晓梅,邢学峰,等. 2006.葛根芩连煎剂中小檗碱在犬体内药动学研究.中国药房.17(11):811～813.
肖凤霞,周莉玲,李锐. 2006.药物累积法测定四逆汤制剂的药动学参数.时珍国医国药.17(2):228～229.
解国梁,尹幸念,王莉,等. 2001.Wistar大鼠血象、生化指标正常参考值范围的探讨.卫生毒理学杂志.15(2):122.
熊进,黄蕊芳,刘晓峰,等. 2002.Wistar大鼠血象及生化指标正常值初步观察.地方病通报.17(3):67～69.
徐先祥,刘青云. 2000.川芎嗪不良反应.时珍国医国药.12(11):1146.
许剑琴,张克家,范开. 2001.中兽医方剂精华.中国农业出版社,41～44.
许向阳,王玮. 2006.近年中药药动学研究概况.江苏药学与临床研究.14(3):170～173.
许天新,蔡德雷,郑云燕,等. 2006.4～8周龄SD大鼠体重和主要脏器正常参考值.浙江预防医学.18(8):73～74.
薛焰,郭立玮,袁红宇,等. 2002.药理效应法测定超细粉马钱子和普通粉马钱子的药动学参数.南京中医药大学学报(自然科学版).18(2):94～95.
薛燕,雷跻九. 1996.中药复方霰弹理论——论中药复方现代研究方法.中国环境科学出版杜,4.
杨奎,蒲旭峰. 1998.论“中药胃肠药动学研究”的意义及对策.中国实验方剂学杂志.4(1):36～39.
杨蕾,李冀. 2005.导赤散中不同配伍对关木通致小鼠肾毒性影响的实验研究.中医药信息.22(6):50～52.
杨树德,马建民,孙娟华,等. 1985.青蒿酯的临床药代动力学.中国临床药理学杂志.1(2):106～109.
杨新建,王雷,王学艳. 2006.黄芩苷滴丸的体内药动学研究.中国医院药学杂志.26(4):445～447.
于智敏,吕爱平,吴萍,等. 2003.对中药安全性评价研究的思考.中国中医基础医学杂志.9(5):66～68.
曾聪彦,梅全喜. 2007.从“鱼腥草注射液事件”看中药注射剂不良反应产生的根源.中国药房.18(6):401～403.
詹纯列,肖育华,李新春,等. 2004.普通级、SPF级SD、Wistar大鼠血液生化常值的测定与比较.中国比较医学杂志.14(2):94～96.
张冰,吴嘉瑞. 2006.关于中药注射剂安全性问题的思考.临床药物治疗杂志.4(6):14～18.
张东玲,张秀英,陈晓霞. 2007.中药复方口服液的急性毒性与蓄积性毒性实验研究.中国兽药杂志.41(7):16～18.
张海燕. 2000.连翘化学成分及药理活性的研究进展.中药材.23(10):657～660.
张敏,纪晓光,王京燕. 2006.清洁级Wistar大鼠血常规及生化指标正常值观察.中国消毒学杂志.23(2):119～121.
张瑞莉,葛铭,田文儒. 2007.中草药诱导犬发情的试验.黑龙江畜牧兽医.(8):114～115.
张晓红,杨海民. 2006.260例中成药不良反应分析.中国中医药信息杂志.13(7):105～106.
张壮,秦腊梅,陈可冀,等. 2000.犬一次口服芎芍胶囊后芍药甙的药代动力学.中国实验方剂学杂志.(6):21～24.
肇丽梅,何晓静,邱枫. 2006.药理效应法测定黄芩苷及清热合剂的药动学参数.广东药学院学报.22(1):22～24.
郑水莲,祁金文,俞佳,等. 2006.51例中药注射剂不良反应分析.海峡药学.18(5):213～215.
中国兽药典委员会. 2006.《中华人民共和国兽药典》2005年版二部.中国农业出版社,300.
周俊. 1998.中药复方——天然组合化学库与多靶点作用机理.中国中西医结合杂志.18(2):67.
周如梅. 2005.高效液相色谱及其应用.企业技术开发.24(6):36～38.
朱伟,张莉,甘洪全. 2005.中药临床药动学的研究概况与展望.中华中医药杂志.20(5):306～308.
朱云,王庆珍,王淼. 2007.有关中药毒性的讨论.时珍国医国药.18(1):216～217.
Barry Dvorchik, Robert D. Arbeit, Julia Chung, et al. 2004.Population Pharmacokinetics of Daptomycin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy.48(8):2799～2807.
Beal S L, Sheiner L B. 1982.Estimating Population Kinetics.CRC Crit Rev BiomedEng.(8):195～222.
Bruguerolle B. 1998.Chronopharmacokinetics:Current Status.J Clin Pharmacokinet. 35(2):83～94.
Homma M, Oka K, Taniguchi C. 1997.Systematic Analysis of Posadministrative Saiboku to Urine by Liquid Chromatography to Determine Pharmacokinetics of Traditional Chinese Medicine.Biomed Chromatogr.(11):125～131.
John S, et al. 1980.Blood Rheology.J Clin Pathol.(33):417.
Julie A. Simpson, Tsiri Agbenyega, Karen I. Barnes, et al. 2006.Population Pharmacokinetics of Artesunate and Dihydroartemisinin Following Intra Rectal Dosing of Artesunate in Malaria Patients.Rectal Artesunate Pharmacokinetics.3(11):2113～2123.
Lemmer B. 1999.Chronopharmacokinetics:Implications for Drug Treatment.J Pharm Pharmacol.51(8):887～890.
Ma Y M, Yang D Y, Tian Z F, et al. 2000.Effect of Motherwort Herb on Myoelectric Activity of Uterus in Rats.China J Chin Mater Med.25(6):364～366.
Ritschel W A,刘天培. 1985.时辰药物动力学.国外医学·药学分册.(3):180.
Sara E R, Alison A A, Michael N D. 1995.Population Pharmacokinetics: Fundamentals, Methods and Application.Drug Dev Ind Pharma.21(9):1115～1141.
Smolen V F, Barile R G, Theophanous T G. 1972.Relationship between Dose, Effect, Time and Biophasic Drug Levels.J Pharm Sci.(61):467～470.
Vanherweghem J L, Depierreux M, Tielemans L, et al. 1993.Rapidly Progressive Interstitial Renal Fibrosis in Young Women: Association with Slimming Regimen Including Chinese Herbs.J Lancet.341(42):387.
Whiting B, Kelman A W, Grevel J. 1986.Population Pharmacokinetics Theory and Clinical Application.Clin Pharmacokinet.(11):387～401.
Yang M H, Wang W Q, Jin Z H, et al. 2001.Study on Effects Fresh Yimucao Contraction Uterus.Primary J Chin Mater Med.15(3):61～62.
蔡雪芬,杨小福,陈怡. 2005.鲜益母草胶囊治疗血瘀型晚期产后出血观察.中国中药杂志.30(18):1469～1470.
晁志. 2002.益母草碱在大鼠体内的药动学研究.中国药学杂志年.37(1):39～41.
陈琼华,等. 1963.中药大黄的综合研究Ⅳ.大黄蒽醌衍生物在体内的吸收、排泄和分布.药学学报.(10):525～528.
陈铁峰,林曙光,陈露西,等. 1990.冰片促进四甲基吡嗪的吸收.中国药理学报.11(1):42.
陈晓光. 2003.新药药理学.中国协和医科大学出版社,173.
陈学宏,伍微,李英伦. 2006.中兽药开展药动学研究的必要性.四川畜牧兽医.(7):22～23.
陈忠伟,刘伟,赵武. 2007.复方中药制剂对小鼠的急性毒性试验.中国畜牧兽医.34(6):112～113.
程书权. 2001.中药临床药学研究现状.中国医药报.(13):第六版.
崔存柱. 2006.中药不良反应及其防治探讨.实用中医药杂志.22(4):244.
崔蔚. 2006.中药注射剂致过敏性休克103例文献分析.首都医药.(10):45～47.
刁彩霞. 2006.禽用抗病灵口服液的药代动力学与毒理学研究.东北农业大学农学硕士学位论文.24～28.
杜冠华. 2004.实验动物药理学.中国协和医科大学出版社,261～262.
段飞,张双民,杨建雄,等. 2005.连翘叶提取物抑菌作用的研究.西北药学杂志.20(2):66～67.
符华林. 2004.我国乌头属药用植物的研究概况.中药材.27(2):149.
傅肖岩,劳绍贤. 2003.重视中药所致肝损伤.中药新药与临床药理.14(2):130～133.
富杭育,贺玉琢,周爱香,等. 1992.经解热的药效学初探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床.(8):1～4.
富杭育,贺玉琢,周爱香,等. 1992.经发汗的药效学再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床.(8):4～5.
富杭育,周爱香,贺玉琢,等. 1993.经抑制肠蠕动亢进作用再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床.(15):35～36.
高虹,朱华,黄澜,等. 2003.清洁级Wistar大鼠标准指标.医学动物防制.19(6):346～350.
耿东升. 2005.对中药毒性的认识.新疆中医药.23(3):62～67.
关卿,李嫣. 2006.浅议中药毒性及其影响因素.中医药信息.23(6):29～31.
韩秀红,秦明秀. 2006.重视中药注射剂的安全性问题.实用医技杂志.13(15):2651～2652.
贺福元,刘文龙,贺庆平,等. 2005.反相高效液相色谱法测定大鼠血浆中补阳还五汤总生物碱中川芎嗪的含量及药代动力学研究.中国药物与临床.5(12):920～922.
赫梅生,詹立芬,郭景阳,等. 1985.用药物急性死亡率法估计药物体存量与表观半衰期.中国药理学报.6(3):213～216.
洪馨,宓穗卿,王宁生. 2000.复方丹参滴丸中丹参素的药物动力学研究.中药新药与临床.(11):286～288.
黄芳,郭立玮,金万勤. 2001.药物累积法测定普通马钱子粉与超细马钱子粉的表观药动学参数.南京中医药大学学报(自然科学版).17(3):162～163.
黄熙,任平. 2000.一种新概念药物:中药血清靶成分设想.第一军医大学学报.20(6):496～497.
黄熙,臧益民,夏天,等. 1994.试论“证治药动学”新假说.中药药理与临床.10(6):43～44.
黄熙. 1999.方剂体内血清成分谱与靶成分概念的提出及意义.第四军医大学学报.20(4):277.
黄志力,周骋,伍必英,等. 1989.盐酸川芎嗪静脉注射的药物动力学研究.中国药理学通报.5(4):240～243.
井长龙,何丽. 2005.中西医结合辨证施治牛胎衣不下.黑龙江畜牧兽医.(8):61.
蒋学华,马国. 2005.中药药动学的研究进展.世界科学技术——中医药现代化.(7):80～91.
靳慧杰,张志胜. 2006.高效液相色谱在畜牧业中的应用.当代畜牧.(10):44～46.
李成韶,杜以兰. 1986.效量半衰期t1/2(ED)及其计算公式.药学学报.21(3):165～169.
李发美. 2000.医药高效液相色谱技术.人民卫生出版社,136~145.
李立. 2002.对川芎与连翘配伍运用的探讨.四川中医.20(6):29.
李耐三. 1985.用药理学方法测定药物动力学参数.中草药.16(4):17～20.
李秋怡,干国平,刘焱文. 2006.川芎的化学成分及药理研究进展.时珍国医国药.17(7):1298～1299.
李锐,周莉玲,魏敏. 1999.中医方药血清PK-PD模型的探讨.中药药理与临床.15(4):43～47.
李熹娟,方鉴,李彤,等. 2007.大鼠静脉注射红花提取物毒性观察.现代中西医结合杂志.16(7):3469～3471.
李英,郭桂华,顾为望. 2004.不同微生物控制等级SD大鼠血液生化指标的测定和比较.动物医学进展.25(1):135～136.
李颖. 2005.中药药代动力学研究方法概况.安徽中医学院学报.24(3):62～64.
李跃辉,杨永华. 2004.中药药代动力学研究方法进展.湖南中医杂志.20(2):66～67.
李芸霞,蒋学华,周静. 2005.大鼠在体吸收连翘苷的机理研究.华西药学杂志.20(5):387～390.
连军,熊元君,朱虎虎,等. 2007.雪莲注射液长期毒性实验研究.现代中西医结合杂志.16(4):458～460.
林坤. 2007.“鱼腥草事件”凸显中医药标准化难题.中国卫生产业.(1):32～34.
刘军,郑立明. 2004.毒性中药炮制方法初探.新疆中医药.22(2):33～34.
刘启德,梁美蓉,欧卫萍,等. 1995.青藤碱时辰药代动力学研究.中药新药与临床药理.6(1):23～27.
刘树民. 2003.中药毒性理论及研究进展.世界科学技术——中医药现代化.5(3):45～47.
刘雅红,冯淇辉. 2000.兽医药物动力学研究新进展——兽医群体药物动力学.中国兽医学报.20(5):518～520.
刘雅敏,张黎莉,娄玉钤,等. 2006.药物累积法研究热痹清片的药物动力学.辽宁中医杂志.33(9):1171～1172.
刘泽,蔡少平. 2005.银翘败毒丸致重型药物性肝炎合并上消化道出血死亡1例.实用肝脏病杂志.8(3):138～139.
楼宜嘉. 2003.药物毒理学.人民卫生出版社,58～62.
栾连军,裘国丽,程翼宇. 2006.吴茱萸碱和吴茱萸次碱在家兔体内的药动学研究.中国药学杂志.41(1):48～50.
马国,蒋学华,黄婷,等. 2007.山楂叶总黄酮在大鼠体内的药动学研究.中国药学杂志.42(8):613～617.
马越鸣. 2002.中药复方药代动力学研究方法的评价与展望.中国临床药理学与治疗学.7(3):273～275.
苗明三. 1998.法定中药药理与临床.世界图书出版公司,138～150.
牛建荣,王利智,冯瑞林,等. 2003.催情快散对雌性小白鼠的催情试验.中国兽医科技.33(12):53～54.
牛新华,邱世翠,邸大琳,等. 2002.连翘体外抑菌作用的研究.时珍国医国药.13(6):342～343.
潘嘉,王家葵,邹文侯,等. 2002.抑菌效应法测定川芎挥发油药动学参数.中药药理与临床.18(4):18～19.
彭拓华,谢丽,李锐,等. 1998.九分散中士的宁的胃肠吸收动力学研究.中药材.21(12): 626～627.
齐娜,郭建强,苏忆兰,等. 2002.SPF级Wistar种8周龄大鼠血液学指标及生化指标正常参考值的探讨.卫生研究.31(6):474～475.
秦志平,董丽艳. 2003.正确认识和对待中药毒性.医学与哲学.24(10):59～60.
邱桂华. 2006.中药注射液的不良反应与其质量关系分析.中国现代中药.8(4):34～35.
任平,黄熙. 2000.我们提出的方剂药动学假说(I):内涵及其创新点.浙江中医学院学报.24(4):5～6.
任平,黄熙. 2000.治法药理学突破口:研究方剂体内成分谱,靶成分及其治疗药物监测.成都中医药大学学报.23(2):4～6.
任平,李月彩. 1999.试论“脾主药动学”的科学依据与意义.中国医药学报.14(5):23～24.
沈群,罗佳波. 2004.中药复方药代动力学研究进展.中国现代应用药学杂志.21(6):457～460.
施新猷. 1980.医学动物实验方法.人民卫生出版社,407.
苏成业,韩国柱. 2003.临床药物代谢动力学.科学出版社,30～34.
孙蓉,吴旭东,刘建伟,等. 2005.雷公藤、关木通、益母草对大鼠肾毒性的比较研究.中药药理与临床.21(2):26～28.
田代真一. 1992.现代东洋医学.13(1):113～117.
田中茂. 1998.血中浓度测定法对汉方剂“证”与疗效决定法的开发.国外医学中医中药分册.10(3):58.
万丽丽,郭澄. 2006.中药药动学研究现状和研究方向.西部药学.3(2):100～102.
王承德. 2003.正确认识中药毒性及合理应用毒性中药.中国中医药.6(2):31～33.
王峰,马双成,毕培曦. 2000.木通的不良反应及临床应用商榷.中草药.31(5):394.
王和芳,黄春新. 2005.时辰药代动力学研究进展.中国热带医学.5(6):1342～1345.
王宁生. 2004.中药毒性与临床前评价.科学出版社,40～53.
王若光,尤昭玲,冯光荣. 2004.中药植物性雌激素研究.中国中西医结合杂志.24(2):169～171.
王西发,秦骏,杨彩民. 1997.微生物法测定家兔体内鹿蹄草素药动学参数.西北药学杂志.12(2):70～71.
王孝敏,王丽芳. 2005.对中药毒性反应及安全性问题的思考.时珍国医国药.16(5):454～456.
王尧先,赫梅生. 1989.用动物急性死亡率法估测连翘、大青叶、北豆根药代动力学参数.中药药理与临床.5(6):23～25.
温志坚,彭龙玲,杨亚斯,等. 2007.叶下珠有效部位总提取物对大鼠长期毒性实验.时珍国医国药.18(4):853～855.
吴宝剑,吴伟. 2006.中药药动学研究进展.中国临床药学杂志.15(2):128～130.
吴晓洋,刘建勋. 2002.中药药物动力学研究现状与评价.世界科学技术——中药现代化.4(2):26～31.
吴艳萍,谭晓梅,邢学峰,等. 2006.葛根芩连煎剂中小檗碱在犬体内药动学研究.中国药房.17(11):811～813.
肖凤霞,周莉玲,李锐. 2006.药物累积法测定四逆汤制剂的药动学参数.时珍国医国药.17(2):228～229.
解国梁,尹幸念,王莉,等. 2001.Wistar大鼠血象、生化指标正常参考值范围的探讨.卫生毒理学杂志.15(2):122.
熊进,黄蕊芳,刘晓峰,等. 2002.Wistar大鼠血象及生化指标正常值初步观察.地方病通报.17(3):67～69.
徐先祥,刘青云. 2000.川芎嗪不良反应.时珍国医国药.12(11):1146.
许剑琴,张克家,范开. 2001.中兽医方剂精华.中国农业出版社,41～44.
许向阳,王玮. 2006.近年中药药动学研究概况.江苏药学与临床研究.14(3):170～173.
许天新,蔡德雷,郑云燕,等. 2006.4～8周龄SD大鼠体重和主要脏器正常参考值.浙江预防医学.18(8):73～74.
薛焰,郭立玮,袁红宇,等. 2002.药理效应法测定超细粉马钱子和普通粉马钱子的药动学参数.南京中医药大学学报(自然科学版).18(2):94～95.
薛燕,雷跻九. 1996.中药复方霰弹理论——论中药复方现代研究方法.中国环境科学出版杜,4.
杨奎,蒲旭峰. 1998.论“中药胃肠药动学研究”的意义及对策.中国实验方剂学杂志.4(1):36～39.
杨蕾,李冀. 2005.导赤散中不同配伍对关木通致小鼠肾毒性影响的实验研究.中医药信息.22(6):50～52.
杨树德,马建民,孙娟华,等. 1985.青蒿酯的临床药代动力学.中国临床药理学杂志.1(2):106～109.
杨新建,王雷,王学艳. 2006.黄芩苷滴丸的体内药动学研究.中国医院药学杂志.26(4):445～447.
于智敏,吕爱平,吴萍,等. 2003.对中药安全性评价研究的思考.中国中医基础医学杂志.9(5):66～68.
曾聪彦,梅全喜. 2007.从“鱼腥草注射液事件”看中药注射剂不良反应产生的根源.中国药房.18(6):401～403.
詹纯列,肖育华,李新春,等. 2004.普通级、SPF级SD、Wistar大鼠血液生化常值的测定与比较.中国比较医学杂志.14(2):94～96.
张冰,吴嘉瑞. 2006.关于中药注射剂安全性问题的思考.临床药物治疗杂志.4(6):14～18.
张东玲,张秀英,陈晓霞. 2007.中药复方口服液的急性毒性与蓄积性毒性实验研究.中国兽药杂志.41(7):16～18.
张海燕. 2000.连翘化学成分及药理活性的研究进展.中药材.23(10):657～660.
张敏,纪晓光,王京燕. 2006.清洁级Wistar大鼠血常规及生化指标正常值观察.中国消毒学杂志.23(2):119～121.
张瑞莉,葛铭,田文儒. 2007.中草药诱导犬发情的试验.黑龙江畜牧兽医.(8):114～115.
张晓红,杨海民. 2006.260例中成药不良反应分析.中国中医药信息杂志.13(7):105～106.
张壮,秦腊梅,陈可冀,等. 2000.犬一次口服芎芍胶囊后芍药甙的药代动力学.中国实验方剂学杂志.(6):21～24.
肇丽梅,何晓静,邱枫. 2006.药理效应法测定黄芩苷及清热合剂的药动学参数.广东药学院学报.22(1):22～24.
郑水莲,祁金文,俞佳,等. 2006.51例中药注射剂不良反应分析.海峡药学.18(5):213～215.
中国兽药典委员会. 2006.《中华人民共和国兽药典》2005年版二部.中国农业出版社,300.
周俊. 1998.中药复方——天然组合化学库与多靶点作用机理.中国中西医结合杂志.18(2):67.
周如梅. 2005.高效液相色谱及其应用.企业技术开发.24(6):36～38.
朱伟,张莉,甘洪全. 2005.中药临床药动学的研究概况与展望.中华中医药杂志.20(5):306～308.
朱云,王庆珍,王淼. 2007.有关中药毒性的讨论.时珍国医国药.18(1):216～217.
Barry Dvorchik, Robert D. Arbeit, Julia Chung, et al. 2004.Population Pharmacokinetics of Daptomycin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy.48(8):2799～2807.
Beal S L, Sheiner L B. 1982.Estimating Population Kinetics.CRC Crit Rev BiomedEng.(8):195～222.
Bruguerolle B. 1998.Chronopharmacokinetics:Current Status.J Clin Pharmacokinet. 35(2):83～94.
Homma M, Oka K, Taniguchi C. 1997.Systematic Analysis of Posadministrative Saiboku to Urine by Liquid Chromatography to Determine Pharmacokinetics of Traditional Chinese Medicine.Biomed Chromatogr.(11):125～131.
John S, et al. 1980.Blood Rheology.J Clin Pathol.(33):417.
Julie A. Simpson, Tsiri Agbenyega, Karen I. Barnes, et al. 2006.Population Pharmacokinetics of Artesunate and Dihydroartemisinin Following Intra Rectal Dosing of Artesunate in Malaria Patients.Rectal Artesunate Pharmacokinetics.3(11):2113～2123.
Lemmer B. 1999.Chronopharmacokinetics:Implications for Drug Treatment.J Pharm Pharmacol.51(8):887～890.
Ma Y M, Yang D Y, Tian Z F, et al. 2000.Effect of Motherwort Herb on Myoelectric Activity of Uterus in Rats.China J Chin Mater Med.25(6):364～366.
Ritschel W A,刘天培. 1985.时辰药物动力学.国外医学·药学分册.(3):180.
Sara E R, Alison A A, Michael N D. 1995.Population Pharmacokinetics: Fundamentals, Methods and Application.Drug Dev Ind Pharma.21(9):1115～1141.
Smolen V F, Barile R G, Theophanous T G. 1972.Relationship between Dose, Effect, Time and Biophasic Drug Levels.J Pharm Sci.(61):467～470.
Vanherweghem J L, Depierreux M, Tielemans L, et al. 1993.Rapidly Progressive Interstitial Renal Fibrosis in Young Women: Association with Slimming Regimen Including Chinese Herbs.J Lancet.341(42):387.
Whiting B, Kelman A W, Grevel J. 1986.Population Pharmacokinetics Theory and Clinical Application.Clin Pharmacokinet.(11):387～401.
Yang M H, Wang W Q, Jin Z H, et al. 2001.Study on Effects Fresh Yimucao Contraction Uterus.Primary J Chin Mater Med.15(3):61～62.