汉防己甲素联合5-氟尿嘧啶聚乳酸微球的制备及防治增殖性玻璃体视网膜病变的基础研究
|
摘要
本文采用经改进的O/W型乳化溶剂挥发法制备汉防己甲素联合5-氟尿嘧啶聚乳酸微球(TET联合5-Fu-PLA-MS)。在单因素考察的基础上,通过正交实验对处方进行优化,筛选出最佳制备工艺及处方。在此基础上,对制备的微球进行形态学、体外释药、初步稳定性、小鼠皮下埋植组织相容性及家兔体内毒性、药效学研究。
按本实验筛选的最佳工艺及处方制备的TET联合5-Fu-PLA-MS分散性及流动性好,在光学显微镜下观察,微球成球性好,外观圆整,表面较光滑,微球粒径分布狭窄,处于50-80μm的微球占89.5%,平均粒径为(63.4±2.04)μm,扫描电镜下观看球表面有微孔。5-Fu载药量、包封率分别为(6.37±0.189)%、(57.30±1.687)%,TET载药量、包封率分别为(2.54±0.115)%、(46.29±1.089)%,符合本研究的要求。体外释药符合Higuchi动力学方程,具有良好的缓释特征。初步稳定性试验结果表明TET联合5-FU-PLA-MS的化学稳定性好。60Co灭菌是微球灭菌的好方法。动物体内试验表明,所制备的TET联合5-Fu-PLA-MS组织相容性好,进行玻璃体腔埋植可安全、有效地防治实验性外伤增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)。
In the article, tetrandrine(TET) and 5-fluorouracil(5-Fu) microspheres (MS) were prepared by improved emulsify-solvent evaporation method with polylactic acid (PLA) being used as carriermaterials. On the basis of single factor investigation, use the orthogonal experiment to optimize the best prescription in order to gain the best technics and prescription for preparing microspheres. And then study the shape characteristics, the release features in vitro, the preliminary stability, the histocompatibility, the toxicity and pharmacodynamics in vivo of mice.
The TET and 5-Fu-PLA-MS prepared according to the optimized technics and prescription have good dispersity and fluidity. Observed by EPMA, the ballability of it is good, the appearance is rounded and the surface is smooth. Observed by SEM, the surface of spherical particles have pores. The size distribution of microspheres is narrow. The average particle size was about 63.4μn with 89.5% of the microspheres being in the range of 50～80μm. The average drug loading and encapsulation efficiency of 5-Fu were (6.37±0.189)%, (57.30±1.687)%respectively, and that of TET were (2.54±0.115)%, (46.29±1.089)%. respectively. In vitro release of 5-Fu and TET from microspheres could be described by Higuchi model and had a good sustained release characteristic. the preliminary stability test indicate that the chemical stability of The TET and 5-Fu-PLA-MS is good.60Co radiation has no effect on the surface morphology and the content of 5-Fu and TET. Experiments in mice showed that the histocompatibility of TET and 5-Fu-PLA-MS is good.The microspheres administered into vitreous cavity of rabbits could prevent and treat experimental traumatic proliferative vitreoretinopathy safely and effectively.
按本实验筛选的最佳工艺及处方制备的TET联合5-Fu-PLA-MS分散性及流动性好,在光学显微镜下观察,微球成球性好,外观圆整,表面较光滑,微球粒径分布狭窄,处于50-80μm的微球占89.5%,平均粒径为(63.4±2.04)μm,扫描电镜下观看球表面有微孔。5-Fu载药量、包封率分别为(6.37±0.189)%、(57.30±1.687)%,TET载药量、包封率分别为(2.54±0.115)%、(46.29±1.089)%,符合本研究的要求。体外释药符合Higuchi动力学方程,具有良好的缓释特征。初步稳定性试验结果表明TET联合5-FU-PLA-MS的化学稳定性好。60Co灭菌是微球灭菌的好方法。动物体内试验表明,所制备的TET联合5-Fu-PLA-MS组织相容性好,进行玻璃体腔埋植可安全、有效地防治实验性外伤增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)。
In the article, tetrandrine(TET) and 5-fluorouracil(5-Fu) microspheres (MS) were prepared by improved emulsify-solvent evaporation method with polylactic acid (PLA) being used as carriermaterials. On the basis of single factor investigation, use the orthogonal experiment to optimize the best prescription in order to gain the best technics and prescription for preparing microspheres. And then study the shape characteristics, the release features in vitro, the preliminary stability, the histocompatibility, the toxicity and pharmacodynamics in vivo of mice.
The TET and 5-Fu-PLA-MS prepared according to the optimized technics and prescription have good dispersity and fluidity. Observed by EPMA, the ballability of it is good, the appearance is rounded and the surface is smooth. Observed by SEM, the surface of spherical particles have pores. The size distribution of microspheres is narrow. The average particle size was about 63.4μn with 89.5% of the microspheres being in the range of 50～80μm. The average drug loading and encapsulation efficiency of 5-Fu were (6.37±0.189)%, (57.30±1.687)%respectively, and that of TET were (2.54±0.115)%, (46.29±1.089)%. respectively. In vitro release of 5-Fu and TET from microspheres could be described by Higuchi model and had a good sustained release characteristic. the preliminary stability test indicate that the chemical stability of The TET and 5-Fu-PLA-MS is good.60Co radiation has no effect on the surface morphology and the content of 5-Fu and TET. Experiments in mice showed that the histocompatibility of TET and 5-Fu-PLA-MS is good.The microspheres administered into vitreous cavity of rabbits could prevent and treat experimental traumatic proliferative vitreoretinopathy safely and effectively.
引文
[1]罗文,严宏.增殖性玻璃体视网膜病变不同病理阶段的调控因素[J].眼科新进展,2005,25(3)：286-288.
[2]蔡季平.PVR药物治疗的研究进展[J].国外医学：眼科学分册,1996,20(6)：336-339.
[3]武志峰.增殖性玻璃体视网膜病变的药物防治[J].国外医学：眼科学分册,1997,21(1)：51-53.
[4]Stem WH, Guerin CJ, Erickson PA, et al. Ocular toxicity of fluorouracil after vitrectomy[J].Am J Ophthalmol,1983,96:43-51.
[5]郭小健,姜德勇,刘湘平等.血栓通和汉防己甲素对实验性增殖性玻璃体视网膜病变的作用[J].中华眼科杂志.1994,30(4)：308-309.
[6]郑虎.药物化学[M].第5版.北京：人民卫生出版社,2005.221-222.
[7]Roullin VG, Mege M, Lemaire L, et al. Influence of 5-fluorouracil-loaded microsphere formulation on efficient rat glioma radiosensitization[J]. Pharmaceutical Research,2004,21(9):1558-1563.
[8]尹晓燕,姜军梅,刘吉勇等.5-氟尿嘧啶联合L-精氨酸治疗裸鼠人肝癌移植瘤的研究[J].中国药理学通报,2005,21(5)
[9]Sun Y, Wang LX, Wang L, et al. A comparison of the effectiveness of mitomycin C and 5-fluorouracil in the prevention of peridural adhesion after laminectomy[J]. Neurosurgery Spine,2007,7(4):423-428.
[10]姜疆,刘毅.瘢痕的药物治疗现状[J]临床军医杂志,2008,36(1)：121-125.
[11]龚轶一.5-氟尿嘧啶对病理性瘢痕作用机制的实验研究[D].安徽：安徽医科大学附属医院整形外科,2007.
[12]左宗宝,李小静,宁金龙等.5-氟尿嘧啶对体外培养瘢痕疙瘩成纤维细胞的抑制及半数抑制浓度[J].中国组织工程研究与临床康复,2008,12(7)：1235-1238.
[13]罗兴中,何早生.针尖分离联合5-氟尿嘧啶结膜下注射治疗青光眼滤过术后滤过功能不良[J].中国中医眼科杂志,2006,16(4)：196-197.
[14]杜志山,颜华.青光眼滤过性手术抗瘢痕形成的临床应用研究概况[J].中华现代眼科学杂志,2004,1(3)：232-235.
[15]王志勇,李荣,鹿萍.5-氟尿嘧啶在泪道硅胶管植入术中的应用[J].内蒙古医学院学报,2008,30(3)：202-203.
[16]李萍,周升新.5-氟尿嘧啶联合角膜缘干细胞移植术治疗翼状胬[[J].中原医刊,2003,30(15)：81.
[17]董洪涛,李秋明,方腾等.5-氟尿嘧啶对兔眼晶状体上皮细胞增生的抑制作用[J].中原医刊,2006,33(9)：37-39.
[18]张少冲,李松峰,冷云霞.氟尿嘧啶联合低分子肝素防治增殖性玻璃体视网膜病变的临床观察[J].中国实用眼科杂志,2005,23(4)：347-351.
[19]崔韶晖,王艳颖,陈曦等.5-氟尿嘧啶诱导肿瘤细胞凋亡的研究[J].大连民族学院学报,2008,10(3)：207-210.
[20]刘永辉,李公春,崔娇娇.5-氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的研究进展[J].河北化工,2008,31(9)：9-11.
[21]徐戎,师少军,周顺长等.5-氟尿嘧啶磁性白蛋白亚微球在正常及荷瘤小鼠体内的药代动力学与组织分布[J].药学学报,2007,42(1)：66-70.
[22]郭庆海.5-氟尿嘧啶食道支架的制备和体外研究[D].上海：上海交通大学药学院,2007.
[23]韩晓燕,卫洪波,连建学等.5-氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学研究和临床应用[J].河南医科大学学报,1996,31(4)：27-31.
[24]梁丽芸,郭俊,谭必恩.5-氟尿嘧啶明胶微球的制备、表征及释药性能[J].广东化工,2009,36(5)：117-119,145.
[25]王奎旗,管华诗.5—氟尿嘧啶壳聚糖缓释微囊制备工艺研究[J].青岛海洋大学学报：自然科学版,2000,30(4)：614-618.
[26]刘新玲,李筱荣,常津等.5-Fu纳米毫微粒的制备及体外对晶状体上皮细胞增生的抑制作用[J].眼科新进展,2005,25(4)：293-295.
[27]陈国广,周本谦,李学明等.5-氟尿嘧啶PLGA纳米粒的制备及其体内外释药研究[J].中国药科大学学报,2006,37(5)：423-427.
[28]张宁宁,范玉玲,季宇彬.5-氟尿嘧啶自乳化乳剂的制备[J].齐齐哈尔医学院学报,2008,29(15)：851-852.
[29]李文浩,何应.5-氟尿嘧啶口服微乳的制备及其大鼠肠吸收作用研究[J].中国 药房,2008,19(7)：501-503.
[30]刘鑫.5-氟尿嘧啶磁性脂质体纳米粒在肝癌动物模型中的靶向性及药动学研究[D].湖南：中南大学卫生部肝胆肠外科研究中心,2006.
[31]魏农农,陆彬.结肠定位壳聚糖包衣氟尿嘧啶脂质体的制备、形态与体外释放[J].药学学报,2003,38(1)：53-56.
[32]李和平,阮建明,蔡红革等.壳聚糖-5-氟尿嘧啶高分子前药的合成与表征[J].长沙理工大学学报,2005,4(2)：84-88.
[33]于波涛,张志荣,曾仁杰.肝靶向氟尿嘧啶类脂纳米粒的研究[J].药学学报,2000,35(9)：700.
[34]张凤春,刘晓勇,陈云峰.氟尿嘧啶涂膜剂的研制[J].中国医院药学杂志,1997,17(8)：363-364.
[35]陈建勇,刘冠峰,沈之荃.丝素蛋白膜上5-氟尿嘧啶的包埋及其释放[J].高等学校化学学报,1999.20(10):1615-1618.
[36]李晓华,袁成,孙桂武等.肺癌患者雾化吸入氟尿嘧啶后血清及组织药物浓度测定[J].肺癌杂志,1999,2(2)：93-94.
[37]詹长娟.氟尿嘧啶滴眼液的制备与应用[J].医院制剂,2001,10(8)：25-26.
[38]尹德海,郑法雷.汉防己甲素的研究概况及其应用前景[J].世界医学杂志,2002,6(9)：64-66.
[39]王辉,罗顺德,蔡鸿生.粉防己的药理学研究进展[J].中国药学杂志,2000,35(12)：800.
[40]罗晓燕,杜之渝,潘丽梅.汉防己甲素和艾氟龙对兔角膜基质细胞抑制作用的对比研究[J].激光杂志,2009,30(6)：84-85,87.
[41]张悦,张适,陈小平等.汉防己甲素滴眼液防治大鼠角膜移植排斥反应的实验研究[J].眼科学报,2006,22(3)：202-206.
[42]杨柳,李岱,吴开力.汉防己甲素对体外人眼Tenon囊城纤维细胞的抑制效应[J].国际眼科杂志,2009,9(4)：653-655.
[43]钱晓萍,刘宝瑞,胡静.汉防己甲素抑制血管生成的作用[J].癌症,2008,27(10)：1050-1055.
[44]李凤前,陆彬,陈文彬等.汉防己甲素缓释微囊肺靶向给药系统的研究[J].药学 学报,2001,36(3)：220-223.
[45]吴洁心,高增林.汉防己甲素在体内动力学过程的研究[J].辐射防护通讯,1982,6：29-37.
[46]平其能主编.现代药剂学[M].北京：中国医药科技出版社,1998,第一版：625.
[47]朱盛山主编.药物新剂型[M].北京：北京化工出版社,2003,第一版：475-479.
[48]徐希明,余江雨,张钧寿.氟尿嘧啶白蛋白微球的制备工艺研究[J].中国现代应用药学,2000,17(6)：456-459.
[49]简晓顺,程国华,赵鑫.星点设计法优化汉防己甲素壳聚糖微球的处方[J].中国药房,2008,19(16)：1231-1233.
[50]梁桂媛,方华丰,刘志伟.5-氟尿嘧啶壳聚糖微球的制备[J].广东药学院学报,2000,16(1)：7-10.
[51]马威.5-氟尿嘧啶明胶微球的研制及乙基纤维素微球生物学特性的实验研究[D].西安：第四军医大学口腔医学院颌面外科,2001.
[52]郝秀华,程刚,王琳等.中心复合设计优化5-氟尿嘧啶肝动脉栓塞微球的制备工艺[J].中国药学杂志,2004,39(7)：525-527.
[53]郑俊民主编.药用高分子材料学[M].北京；中国中医药出版社,2000,第1版：172.
[54]朱颐申,胡一乔,查晶.聚乳酸及乳酸/羟基乙酸共聚物研究进展[J].中国药科大学学报,1999：30(1)：108.
[55]郑俊民主编.药用高分子材料学[M].北京；中国中医药出版社,2000,第1版：174.
[56]程国华,王娟.均匀设计法优化汉防己甲素肺靶向微球的处方及制备工艺[J].中国医院药学杂志,2003,23(7)：390-392.
[57]朱陵君,李茹恬,禹立霞等.新型汉防己甲素纳米微球的制备及性质研究[J].现代肿瘤医学,2009,17(5)：798-801.
[58]段宏,樊瑜波,屠重棋等.缓释bFGF微球的制备及微球对成骨细胞的作用[J].华西药学杂志,2007,22(3)：259-262.
[59]沈正荣,朱家蕙,吴兰亭.5-氟尿嘧啶聚乳酸微球制备及体内外释药特性的研究[J].中国医药工业杂志,1995,26(7)：306-309.
[60]要芬梅,高云峰,肖大卫等.5-氟尿嘧啶聚乳酸微囊的制备[J].中国医药工业杂 志,1993,24(11)：489-491.
[61]蒲曦鸣,陈爱政,康云清等.超临界流体技术制备5-氟尿嘧啶聚乳酸微球[J].华西药学杂志,2006,21(6)：515-517.
[62]熊素彬,陆彬.氟尿嘧啶微球的体外释药模式研究[J].中国药师,2003,6(5)：261-263.
[63]王勇,孙永梅,张宏等.阿霉素磁性明胶微球的制备及特性检测[J].解放军药效学报,2007,23(4)：272-275.
[64]熊素彬,陆彬.氟尿嘧啶微球的制备工艺[J].中国医药工业杂志,2003；34(7)：330-332.
[65]韩永涛,黄桂华,席延卫等.阿奇霉素聚乳酸微球的制备及其体外释药特性的研究[J].山东大学学报(医学版),2006,44(8)：853-856.
[66]Pitt CG, Gratzel MM, Kimmel GL,et al. Aliphatic polyesters:Ⅱ.The degradation of poly (DL-ladtide), poly(caprolactone) and their copolymers in vivo [J]. Biomaterials,1981,2:215-220.
[67]李凤前,陆彬,陈文彬.肺靶向汉防己甲素缓释微囊释药性能的体内外相关性[J].中国药学杂志,2001,36(7)：458-459.
[68]陈立新,张培霖,康刚劲等.同种异体血小板诱导PVR动物模型研究[J].泸州医学院学报,1999,22(2)：116-118.
[69]姜彩辉,张卯年.实验性外伤增生性玻璃体视网膜病变动物模型的改进[J].眼科研究,2003,21(6)：579-581.
[2]蔡季平.PVR药物治疗的研究进展[J].国外医学：眼科学分册,1996,20(6)：336-339.
[3]武志峰.增殖性玻璃体视网膜病变的药物防治[J].国外医学：眼科学分册,1997,21(1)：51-53.
[4]Stem WH, Guerin CJ, Erickson PA, et al. Ocular toxicity of fluorouracil after vitrectomy[J].Am J Ophthalmol,1983,96:43-51.
[5]郭小健,姜德勇,刘湘平等.血栓通和汉防己甲素对实验性增殖性玻璃体视网膜病变的作用[J].中华眼科杂志.1994,30(4)：308-309.
[6]郑虎.药物化学[M].第5版.北京：人民卫生出版社,2005.221-222.
[7]Roullin VG, Mege M, Lemaire L, et al. Influence of 5-fluorouracil-loaded microsphere formulation on efficient rat glioma radiosensitization[J]. Pharmaceutical Research,2004,21(9):1558-1563.
[8]尹晓燕,姜军梅,刘吉勇等.5-氟尿嘧啶联合L-精氨酸治疗裸鼠人肝癌移植瘤的研究[J].中国药理学通报,2005,21(5)
[9]Sun Y, Wang LX, Wang L, et al. A comparison of the effectiveness of mitomycin C and 5-fluorouracil in the prevention of peridural adhesion after laminectomy[J]. Neurosurgery Spine,2007,7(4):423-428.
[10]姜疆,刘毅.瘢痕的药物治疗现状[J]临床军医杂志,2008,36(1)：121-125.
[11]龚轶一.5-氟尿嘧啶对病理性瘢痕作用机制的实验研究[D].安徽：安徽医科大学附属医院整形外科,2007.
[12]左宗宝,李小静,宁金龙等.5-氟尿嘧啶对体外培养瘢痕疙瘩成纤维细胞的抑制及半数抑制浓度[J].中国组织工程研究与临床康复,2008,12(7)：1235-1238.
[13]罗兴中,何早生.针尖分离联合5-氟尿嘧啶结膜下注射治疗青光眼滤过术后滤过功能不良[J].中国中医眼科杂志,2006,16(4)：196-197.
[14]杜志山,颜华.青光眼滤过性手术抗瘢痕形成的临床应用研究概况[J].中华现代眼科学杂志,2004,1(3)：232-235.
[15]王志勇,李荣,鹿萍.5-氟尿嘧啶在泪道硅胶管植入术中的应用[J].内蒙古医学院学报,2008,30(3)：202-203.
[16]李萍,周升新.5-氟尿嘧啶联合角膜缘干细胞移植术治疗翼状胬[[J].中原医刊,2003,30(15)：81.
[17]董洪涛,李秋明,方腾等.5-氟尿嘧啶对兔眼晶状体上皮细胞增生的抑制作用[J].中原医刊,2006,33(9)：37-39.
[18]张少冲,李松峰,冷云霞.氟尿嘧啶联合低分子肝素防治增殖性玻璃体视网膜病变的临床观察[J].中国实用眼科杂志,2005,23(4)：347-351.
[19]崔韶晖,王艳颖,陈曦等.5-氟尿嘧啶诱导肿瘤细胞凋亡的研究[J].大连民族学院学报,2008,10(3)：207-210.
[20]刘永辉,李公春,崔娇娇.5-氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的研究进展[J].河北化工,2008,31(9)：9-11.
[21]徐戎,师少军,周顺长等.5-氟尿嘧啶磁性白蛋白亚微球在正常及荷瘤小鼠体内的药代动力学与组织分布[J].药学学报,2007,42(1)：66-70.
[22]郭庆海.5-氟尿嘧啶食道支架的制备和体外研究[D].上海：上海交通大学药学院,2007.
[23]韩晓燕,卫洪波,连建学等.5-氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学研究和临床应用[J].河南医科大学学报,1996,31(4)：27-31.
[24]梁丽芸,郭俊,谭必恩.5-氟尿嘧啶明胶微球的制备、表征及释药性能[J].广东化工,2009,36(5)：117-119,145.
[25]王奎旗,管华诗.5—氟尿嘧啶壳聚糖缓释微囊制备工艺研究[J].青岛海洋大学学报：自然科学版,2000,30(4)：614-618.
[26]刘新玲,李筱荣,常津等.5-Fu纳米毫微粒的制备及体外对晶状体上皮细胞增生的抑制作用[J].眼科新进展,2005,25(4)：293-295.
[27]陈国广,周本谦,李学明等.5-氟尿嘧啶PLGA纳米粒的制备及其体内外释药研究[J].中国药科大学学报,2006,37(5)：423-427.
[28]张宁宁,范玉玲,季宇彬.5-氟尿嘧啶自乳化乳剂的制备[J].齐齐哈尔医学院学报,2008,29(15)：851-852.
[29]李文浩,何应.5-氟尿嘧啶口服微乳的制备及其大鼠肠吸收作用研究[J].中国 药房,2008,19(7)：501-503.
[30]刘鑫.5-氟尿嘧啶磁性脂质体纳米粒在肝癌动物模型中的靶向性及药动学研究[D].湖南：中南大学卫生部肝胆肠外科研究中心,2006.
[31]魏农农,陆彬.结肠定位壳聚糖包衣氟尿嘧啶脂质体的制备、形态与体外释放[J].药学学报,2003,38(1)：53-56.
[32]李和平,阮建明,蔡红革等.壳聚糖-5-氟尿嘧啶高分子前药的合成与表征[J].长沙理工大学学报,2005,4(2)：84-88.
[33]于波涛,张志荣,曾仁杰.肝靶向氟尿嘧啶类脂纳米粒的研究[J].药学学报,2000,35(9)：700.
[34]张凤春,刘晓勇,陈云峰.氟尿嘧啶涂膜剂的研制[J].中国医院药学杂志,1997,17(8)：363-364.
[35]陈建勇,刘冠峰,沈之荃.丝素蛋白膜上5-氟尿嘧啶的包埋及其释放[J].高等学校化学学报,1999.20(10):1615-1618.
[36]李晓华,袁成,孙桂武等.肺癌患者雾化吸入氟尿嘧啶后血清及组织药物浓度测定[J].肺癌杂志,1999,2(2)：93-94.
[37]詹长娟.氟尿嘧啶滴眼液的制备与应用[J].医院制剂,2001,10(8)：25-26.
[38]尹德海,郑法雷.汉防己甲素的研究概况及其应用前景[J].世界医学杂志,2002,6(9)：64-66.
[39]王辉,罗顺德,蔡鸿生.粉防己的药理学研究进展[J].中国药学杂志,2000,35(12)：800.
[40]罗晓燕,杜之渝,潘丽梅.汉防己甲素和艾氟龙对兔角膜基质细胞抑制作用的对比研究[J].激光杂志,2009,30(6)：84-85,87.
[41]张悦,张适,陈小平等.汉防己甲素滴眼液防治大鼠角膜移植排斥反应的实验研究[J].眼科学报,2006,22(3)：202-206.
[42]杨柳,李岱,吴开力.汉防己甲素对体外人眼Tenon囊城纤维细胞的抑制效应[J].国际眼科杂志,2009,9(4)：653-655.
[43]钱晓萍,刘宝瑞,胡静.汉防己甲素抑制血管生成的作用[J].癌症,2008,27(10)：1050-1055.
[44]李凤前,陆彬,陈文彬等.汉防己甲素缓释微囊肺靶向给药系统的研究[J].药学 学报,2001,36(3)：220-223.
[45]吴洁心,高增林.汉防己甲素在体内动力学过程的研究[J].辐射防护通讯,1982,6：29-37.
[46]平其能主编.现代药剂学[M].北京：中国医药科技出版社,1998,第一版：625.
[47]朱盛山主编.药物新剂型[M].北京：北京化工出版社,2003,第一版：475-479.
[48]徐希明,余江雨,张钧寿.氟尿嘧啶白蛋白微球的制备工艺研究[J].中国现代应用药学,2000,17(6)：456-459.
[49]简晓顺,程国华,赵鑫.星点设计法优化汉防己甲素壳聚糖微球的处方[J].中国药房,2008,19(16)：1231-1233.
[50]梁桂媛,方华丰,刘志伟.5-氟尿嘧啶壳聚糖微球的制备[J].广东药学院学报,2000,16(1)：7-10.
[51]马威.5-氟尿嘧啶明胶微球的研制及乙基纤维素微球生物学特性的实验研究[D].西安：第四军医大学口腔医学院颌面外科,2001.
[52]郝秀华,程刚,王琳等.中心复合设计优化5-氟尿嘧啶肝动脉栓塞微球的制备工艺[J].中国药学杂志,2004,39(7)：525-527.
[53]郑俊民主编.药用高分子材料学[M].北京；中国中医药出版社,2000,第1版：172.
[54]朱颐申,胡一乔,查晶.聚乳酸及乳酸/羟基乙酸共聚物研究进展[J].中国药科大学学报,1999：30(1)：108.
[55]郑俊民主编.药用高分子材料学[M].北京；中国中医药出版社,2000,第1版：174.
[56]程国华,王娟.均匀设计法优化汉防己甲素肺靶向微球的处方及制备工艺[J].中国医院药学杂志,2003,23(7)：390-392.
[57]朱陵君,李茹恬,禹立霞等.新型汉防己甲素纳米微球的制备及性质研究[J].现代肿瘤医学,2009,17(5)：798-801.
[58]段宏,樊瑜波,屠重棋等.缓释bFGF微球的制备及微球对成骨细胞的作用[J].华西药学杂志,2007,22(3)：259-262.
[59]沈正荣,朱家蕙,吴兰亭.5-氟尿嘧啶聚乳酸微球制备及体内外释药特性的研究[J].中国医药工业杂志,1995,26(7)：306-309.
[60]要芬梅,高云峰,肖大卫等.5-氟尿嘧啶聚乳酸微囊的制备[J].中国医药工业杂 志,1993,24(11)：489-491.
[61]蒲曦鸣,陈爱政,康云清等.超临界流体技术制备5-氟尿嘧啶聚乳酸微球[J].华西药学杂志,2006,21(6)：515-517.
[62]熊素彬,陆彬.氟尿嘧啶微球的体外释药模式研究[J].中国药师,2003,6(5)：261-263.
[63]王勇,孙永梅,张宏等.阿霉素磁性明胶微球的制备及特性检测[J].解放军药效学报,2007,23(4)：272-275.
[64]熊素彬,陆彬.氟尿嘧啶微球的制备工艺[J].中国医药工业杂志,2003；34(7)：330-332.
[65]韩永涛,黄桂华,席延卫等.阿奇霉素聚乳酸微球的制备及其体外释药特性的研究[J].山东大学学报(医学版),2006,44(8)：853-856.
[66]Pitt CG, Gratzel MM, Kimmel GL,et al. Aliphatic polyesters:Ⅱ.The degradation of poly (DL-ladtide), poly(caprolactone) and their copolymers in vivo [J]. Biomaterials,1981,2:215-220.
[67]李凤前,陆彬,陈文彬.肺靶向汉防己甲素缓释微囊释药性能的体内外相关性[J].中国药学杂志,2001,36(7)：458-459.
[68]陈立新,张培霖,康刚劲等.同种异体血小板诱导PVR动物模型研究[J].泸州医学院学报,1999,22(2)：116-118.
[69]姜彩辉,张卯年.实验性外伤增生性玻璃体视网膜病变动物模型的改进[J].眼科研究,2003,21(6)：579-581.