DL-苯丙氨酸的合成和拆分
|
摘要
丙氨酸又称α-氨基-β-苯丙酸，其种类有外消旋DL-型、L-型、D-型。L-苯丙氨酸是人和动物必需的氨基酸之一，还是合成抗病毒和抗癌药物及新型甜味剂的原料，D-苯丙氨酸能增强人体的免疫功能，具有出色的镇疼作用。
本文以苯丙氨酸为研究对象，先采用化学合成法合成苯丙氨酸，然后再对其进行手性拆分，得到旋光纯态的L-苯丙氨酸和D-苯丙氨酸。
化学合成法以甘氨酸为起始原料，在氯化亚砜作用下与乙醇酯化反应生成甘氨酸乙酯，再与苯甲醛作用生成Schiff碱—苯亚甲氨基乙酸乙酯。然后，利用α-亚甲基的氢原子的活泼性，使之在相转移催化剂的作用下，分别与溴化苄或氯化苄进行烷基化反应。最后，在浓盐酸的作用下水解得到DL-苯丙氨酸。以氯化苄为反应原料时单程总收率可达52.3％。
本文考察了两种拆分方法：手性试剂拆分法和酶促拆分法。手性试剂拆分法是选择某种手性试剂，如L(+)-酒石酸，将其与苯丙氨酸乙酯在甲醇中成盐，得到(-)-苯丙氨酸-(+)-酒石酸沉淀和溶于甲醇的(+)-苯丙氨酸-(+)-酒石酸，两者经分离后在碱性条件下水解除去L(+)-酒石酸，可得到％e.e.=70％的D-苯丙氨酸，收率41.2％，％e.e.=58.9％的L-苯丙氨酸，收率33.9％。
酶促拆分法利用氨基酰化酶能立体专一的水解氨基酸的特点，选择性地水解N-乙酰-L-氨基酸得到L-苯丙氨酸，经分离后再水解N-乙酰-D-苯丙氨酸得到D-苯丙氨酸。研究中分别考察了pH值、温度、酶用量、底物和钴离子浓度对反应的影响。在最优化条件下得到％e.e.=98.8％的L-苯丙氨酸，收率70.3％；％e.e.=96％的D-苯丙氨酸，收率63％。
本文还考察了L-苯丙氨酸在不同pH和温度下旋光度的变化，发现只有在温度和碱性强度都较高的情况下，L-苯丙氨酸消旋化程度才比较高。
Phenylalanine, a -amino - P -phenylpropionic acid, include DL- phenylalanine, L-phenylalanine, D- phenylalanine, is a kind of amino acid. L-phenylalanine can be used to synthesis new medicament and sweetener. D-phenylalanine has analgesic activity.
The technological conditions of the synthesis of DL-phenylalam'ne by using phase transfer catalyst (PTC) and others are discussed . The original material is glycine. The synthetical steps are as follows: esterification, aldimination, alkylation and hydrolysis. The total yield has reached 52.3%.
A resolution of DL -phenylalanine is carried out via formation of a optically active salt with L(+)-tartaric acid in methanol. When the salt reacted with aqueous NaOH, optically active L- phenylalanine (e.e.=58.9%) and D- phenylalanine (e.e.=70%) are separated.
The L-phenylalanine and D- phenylalanine can be prepared in high optical purity by treating N-acetylphenylanine in water using free aminoacylase as a catalyst. A number of influencing factors to the resolution reaction are discussed, include pH value, reaction temperature, amount of aminoacylase, concentration of substrate and Co2+. In end. L-phenylalanine is obtained with 98.8% optical purity in 70.3% yield, D- phenylalanine can be obtained with 96% optical purity in 63% yield.
The racemic percentages of L- phenylalanine under different conditions (temperature. pH value) is compared and the racemic regularity is discussed from structural theory.
本文以苯丙氨酸为研究对象，先采用化学合成法合成苯丙氨酸，然后再对其进行手性拆分，得到旋光纯态的L-苯丙氨酸和D-苯丙氨酸。
化学合成法以甘氨酸为起始原料，在氯化亚砜作用下与乙醇酯化反应生成甘氨酸乙酯，再与苯甲醛作用生成Schiff碱—苯亚甲氨基乙酸乙酯。然后，利用α-亚甲基的氢原子的活泼性，使之在相转移催化剂的作用下，分别与溴化苄或氯化苄进行烷基化反应。最后，在浓盐酸的作用下水解得到DL-苯丙氨酸。以氯化苄为反应原料时单程总收率可达52.3％。
本文考察了两种拆分方法：手性试剂拆分法和酶促拆分法。手性试剂拆分法是选择某种手性试剂，如L(+)-酒石酸，将其与苯丙氨酸乙酯在甲醇中成盐，得到(-)-苯丙氨酸-(+)-酒石酸沉淀和溶于甲醇的(+)-苯丙氨酸-(+)-酒石酸，两者经分离后在碱性条件下水解除去L(+)-酒石酸，可得到％e.e.=70％的D-苯丙氨酸，收率41.2％，％e.e.=58.9％的L-苯丙氨酸，收率33.9％。
酶促拆分法利用氨基酰化酶能立体专一的水解氨基酸的特点，选择性地水解N-乙酰-L-氨基酸得到L-苯丙氨酸，经分离后再水解N-乙酰-D-苯丙氨酸得到D-苯丙氨酸。研究中分别考察了pH值、温度、酶用量、底物和钴离子浓度对反应的影响。在最优化条件下得到％e.e.=98.8％的L-苯丙氨酸，收率70.3％；％e.e.=96％的D-苯丙氨酸，收率63％。
本文还考察了L-苯丙氨酸在不同pH和温度下旋光度的变化，发现只有在温度和碱性强度都较高的情况下，L-苯丙氨酸消旋化程度才比较高。
Phenylalanine, a -amino - P -phenylpropionic acid, include DL- phenylalanine, L-phenylalanine, D- phenylalanine, is a kind of amino acid. L-phenylalanine can be used to synthesis new medicament and sweetener. D-phenylalanine has analgesic activity.
The technological conditions of the synthesis of DL-phenylalam'ne by using phase transfer catalyst (PTC) and others are discussed . The original material is glycine. The synthetical steps are as follows: esterification, aldimination, alkylation and hydrolysis. The total yield has reached 52.3%.
A resolution of DL -phenylalanine is carried out via formation of a optically active salt with L(+)-tartaric acid in methanol. When the salt reacted with aqueous NaOH, optically active L- phenylalanine (e.e.=58.9%) and D- phenylalanine (e.e.=70%) are separated.
The L-phenylalanine and D- phenylalanine can be prepared in high optical purity by treating N-acetylphenylanine in water using free aminoacylase as a catalyst. A number of influencing factors to the resolution reaction are discussed, include pH value, reaction temperature, amount of aminoacylase, concentration of substrate and Co2+. In end. L-phenylalanine is obtained with 98.8% optical purity in 70.3% yield, D- phenylalanine can be obtained with 96% optical purity in 63% yield.
The racemic percentages of L- phenylalanine under different conditions (temperature. pH value) is compared and the racemic regularity is discussed from structural theory.
引文
1.Chemical & Engineering News, 1990,68(12): 38～44
2.Manufacturing Chemist 1999:3～5
3．李雷鸣等 化学通报 1997，2：17～19
4．梅乐和，姚善泾等 中国医药杂志 1999，5：235～238
5．李忠义，辽宁化工 1988，3：9～12
6．Kitade T et al，国外医学中医中药分册，1991，6：16～18
7．杨友泌等 中国针灸 1991，2：37～38
8．范镇基，国外科技，1981，11：8～11
9．徐克勋主编 精细化工原料及中间体手册，化学工业出版社，1997
10.Henneberry G O,Can J Chem, 1951, 29:229～232
11．洪泽湖，湖南化工，1997，4：10～14
12．李清彪，化学进展，1996，8(1)：47～56
13.A.Galat, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69:965
14.Gutierrez E, Tetrahedron Lett, 1989, 30: 945
15.O'Donnell, Tetrahedron lett 1978: 2641
16.Tomokazu Matsue, Bull. Chem. Soc. Jpn, 1986, 59:3690～369
17.Stanley B.Mirviss, Ind. Eng. Chem. Res. 1990, 29:651～659
18．丁学杰等 精细化工 1993，10：26～28
19．陈金泰等 有机化学 1988，8：164～166
20．邓润华等 应用化学 1993，10 (5)：108～109
21.O'Donnell, Tetrahedron lett 1978: 2641
22.Bram G, Synthe Commum, 20 (1990) 125
23.W. S. Knowles, J.C.S. Chem. Comm, 1968: 1445
24．杉儀弘，化学与工业 (日) 1981，2：49
25.Lozma,Tetrahedron. lett. 1980:1051
26．伊古田畅夫，化学的领域 (日)，1979，33：507
27．尾岛岩，化学与工业 (日)，1983，36 (10)：723
28．叶秀林编 立体化学 北京大学出版社 1999
29.I.Ostromisslensky, Ber. 1908, 41:3035
30．周锡瑞 化学通报 1979，24
31.Ep 132,373(1985)
32.Jp 60,156,655 (1984)
33.US 4,642,205 (1987)
34．于牟平等 中国专利 CN 1010943B (1990)
35．李叶芝等 高等学校化学学报 1998，6：885～889
36.C. Hongo, M, Tohyama, Bull.Chem. Soc. Jpn., 1985,58:433～436
37．郭秀斌，刘庆彬，薄海静，化学研究与应用，1998，10(5)：464～469
38.C. Hongo, R. Yoshioka, Bull.Chem. Soc. Jpn., 1983,56:3744～3747
39．徐秀珠，分析化学 2000，2：133～136
40．文重等，北京大学学报 (自然科学)，1963，9：51
41.Stanely B Mirviss,Ind Eng Chem Res 1990,29:651～659
42．刘立建等 中国医药工业杂志 1997，28：342～344
43．王道宾等 化学通报 1994，1：50～52
44．李庆文等 安徽化工 2000，4：11～12
45.Shiraiwa,T. Bull.Chem.Soc.Jpn.,1991,64:191
46．刘国湘等 氨基酸和生物资源 1995，17 (3)：36～38
47．徐瑞秋等编，基础有机化学，人民教育出版社 (1980)
48．赵知中等编译，有机化学中的保护基团，科学出版社 (1984)
49．范如霖等编译，有机合成中的相转移催化作用，上海科学技术出版社 (1982)
50．蒋耀忠等 化学学报 1985，43：275～277
51．西奥多拉 w.格林著，有机合成中的保护基，上海科学技术文献出版社 (1985)
52.John Waley&Sons,Stereochemistry of Organic Compound(Principle and Application)
53．张树政，酶制剂工业(下册)，科学出版社，1984：697
54.Bairoch A.Prosite,α dictionary of sites patterns in proteins,Nucleic Acids Res,1991,19:2241～2245
55.Buckingham,J.Dictionary of Organic Compounds,5 th Ed New York 1982
56.Organics:1384
57.Greenstein,J.P.Chemistry of the Amino Acids,1961
58．D.T.普卢默 著，实用生物化学导论，科学出版社，1985
59.Ault,A.Journal of Chemical Education,1965,42:269
60．方百盈等，食品科学，1997，18 (8)：13～17
61．姚文兵等，中国医药大学学报，1997，28 (6)：358～361
62．刘志斌等，南京化工大学学报，1999，21 (3)：72～74
63．孙志贤主编，现代生物化学理论与研究技术，军事医学出版社，1995
64．沈同等编，生物化学，高等教育出版社(第二版，上册)，1997
65．俞俊棠等主编，生物工艺学，华东化工学院出版社，1992
66．精细有机化工制备手册，科学技术文献出版社，1994
67．方百盈、冯大炎，化学研究与应用 1997 9 (1)：40～44
2.Manufacturing Chemist 1999:3～5
3．李雷鸣等 化学通报 1997，2：17～19
4．梅乐和，姚善泾等 中国医药杂志 1999，5：235～238
5．李忠义，辽宁化工 1988，3：9～12
6．Kitade T et al，国外医学中医中药分册，1991，6：16～18
7．杨友泌等 中国针灸 1991，2：37～38
8．范镇基，国外科技，1981，11：8～11
9．徐克勋主编 精细化工原料及中间体手册，化学工业出版社，1997
10.Henneberry G O,Can J Chem, 1951, 29:229～232
11．洪泽湖，湖南化工，1997，4：10～14
12．李清彪，化学进展，1996，8(1)：47～56
13.A.Galat, J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69:965
14.Gutierrez E, Tetrahedron Lett, 1989, 30: 945
15.O'Donnell, Tetrahedron lett 1978: 2641
16.Tomokazu Matsue, Bull. Chem. Soc. Jpn, 1986, 59:3690～369
17.Stanley B.Mirviss, Ind. Eng. Chem. Res. 1990, 29:651～659
18．丁学杰等 精细化工 1993，10：26～28
19．陈金泰等 有机化学 1988，8：164～166
20．邓润华等 应用化学 1993，10 (5)：108～109
21.O'Donnell, Tetrahedron lett 1978: 2641
22.Bram G, Synthe Commum, 20 (1990) 125
23.W. S. Knowles, J.C.S. Chem. Comm, 1968: 1445
24．杉儀弘，化学与工业 (日) 1981，2：49
25.Lozma,Tetrahedron. lett. 1980:1051
26．伊古田畅夫，化学的领域 (日)，1979，33：507
27．尾岛岩，化学与工业 (日)，1983，36 (10)：723
28．叶秀林编 立体化学 北京大学出版社 1999
29.I.Ostromisslensky, Ber. 1908, 41:3035
30．周锡瑞 化学通报 1979，24
31.Ep 132,373(1985)
32.Jp 60,156,655 (1984)
33.US 4,642,205 (1987)
34．于牟平等 中国专利 CN 1010943B (1990)
35．李叶芝等 高等学校化学学报 1998，6：885～889
36.C. Hongo, M, Tohyama, Bull.Chem. Soc. Jpn., 1985,58:433～436
37．郭秀斌，刘庆彬，薄海静，化学研究与应用，1998，10(5)：464～469
38.C. Hongo, R. Yoshioka, Bull.Chem. Soc. Jpn., 1983,56:3744～3747
39．徐秀珠，分析化学 2000，2：133～136
40．文重等，北京大学学报 (自然科学)，1963，9：51
41.Stanely B Mirviss,Ind Eng Chem Res 1990,29:651～659
42．刘立建等 中国医药工业杂志 1997，28：342～344
43．王道宾等 化学通报 1994，1：50～52
44．李庆文等 安徽化工 2000，4：11～12
45.Shiraiwa,T. Bull.Chem.Soc.Jpn.,1991,64:191
46．刘国湘等 氨基酸和生物资源 1995，17 (3)：36～38
47．徐瑞秋等编，基础有机化学，人民教育出版社 (1980)
48．赵知中等编译，有机化学中的保护基团，科学出版社 (1984)
49．范如霖等编译，有机合成中的相转移催化作用，上海科学技术出版社 (1982)
50．蒋耀忠等 化学学报 1985，43：275～277
51．西奥多拉 w.格林著，有机合成中的保护基，上海科学技术文献出版社 (1985)
52.John Waley&Sons,Stereochemistry of Organic Compound(Principle and Application)
53．张树政，酶制剂工业(下册)，科学出版社，1984：697
54.Bairoch A.Prosite,α dictionary of sites patterns in proteins,Nucleic Acids Res,1991,19:2241～2245
55.Buckingham,J.Dictionary of Organic Compounds,5 th Ed New York 1982
56.Organics:1384
57.Greenstein,J.P.Chemistry of the Amino Acids,1961
58．D.T.普卢默 著，实用生物化学导论，科学出版社，1985
59.Ault,A.Journal of Chemical Education,1965,42:269
60．方百盈等，食品科学，1997，18 (8)：13～17
61．姚文兵等，中国医药大学学报，1997，28 (6)：358～361
62．刘志斌等，南京化工大学学报，1999，21 (3)：72～74
63．孙志贤主编，现代生物化学理论与研究技术，军事医学出版社，1995
64．沈同等编，生物化学，高等教育出版社(第二版，上册)，1997
65．俞俊棠等主编，生物工艺学，华东化工学院出版社，1992
66．精细有机化工制备手册，科学技术文献出版社，1994
67．方百盈、冯大炎，化学研究与应用 1997 9 (1)：40～44