医药中间体DM的清洁生产工艺
摘要
本研究以工业M为原料，采用绿色氧化剂-过氧化氢，选用无毒、低毒溶剂，一步法合成了高品质的DM，所得产品无需精制即可达到药用生产的要求，工艺简单可行；利用红外光谱，对合成产物进行了结构表征；利用熔点仪、高效液相色谱，对产品进行纯度分析。同时对反应溶剂进行回收，并对整个回收流程进行模拟、实验验证，使生产过程中的溶剂可以循环使用，达到了降低成本、清洁生产的目的。
通过大量实验，确定制备DM的最佳工艺条件为：
以IPA为溶剂，氧化M-Na溶液得到的DM熔点可达180℃，收率80-90％；最佳工艺条件为：反应温度50℃，加料时间1h，反应时间1.5h，M-Na溶液浓度30％，物料配比2：1，碱过量程度5％，溶剂的量1.5倍(以M-Na溶液为基准的油水质量比)；
以IPA为溶剂，氧化固体M得到的DM熔点可达181℃，收率90％；最佳工艺条件为：加料时间1.25h，物料配比2：1.2，溶剂与M质量比7，反应温度50℃，溶剂在H_2O_2中分配1：3(与H_2O_2混合的溶剂占溶剂总量的分数)；
以THO为溶剂，氧化固体M得到的DM熔点可达184.5℃，收率96％，纯度99.6％；最佳工艺条件为：反应温度40℃，加料时间1h，反应时间3h，碳酸钠2.5％，物料配比2：1.1，有机溶剂3倍(以M质量为基准)，陈化时间0h。
同时发现，反应过程中加入分子筛和微量表面活性剂可提高产品收率，但对产品的熔点没有影响。
用ASPAN化工模拟软件对溶剂回收环节进行模拟计算，THO萃取精馏的最佳工艺参数为：萃取塔塔板数22，进料位置19，溶剂进料位置3，溶剂温度40℃，原料温度50℃，回流比0.8，溶剂比0.65；回收塔塔板数13，进料位置6，回流比0.5。进行间歇萃取精馏实验，产物通过GC分析含量，结果表明，THO的回收率和纯度与模拟计算结果基本一致。
This research takes the industrial M as the raw material, adopting the greenoxidant—hydrogen peroxide, using the nontoxic and low noxious organic reagent, theone-step method synthesized the high-quality DM. The product can immediately meetthe request in medicine production, the technology is feasible. Make use of the IRspectrum to analyze the outcome; make use of the melting point apparatus and HPLCto analyze the product's purity. At the same time, reclaim the organic reagent,simulate and validate the whole reclaim flow. Make sure that the reagent can beused circularly; the whole process is low cost and cleanly.
By a great deal of experiment, the optimum technologic condition is:
Take IPA as the organic reagent, oxidizing the M- Na solution to get DM, themelting point can arrive at 180℃, Yield 80～90％; The optimum technologic conditionis: reaction temperature 50℃, addition time 1 h, reaction time 1.5 h, the concentrationof M- Na solution 30％, the ratio of materials 2:1, the excess of alkali 5％, the quantityof reagent 1.5 times;( based on the quantity of M- Na solution);
Take IPA as the organic reagent, oxidizing the solid M to get DM, the meltingpoint can arrive at 181℃, Yield 90％; The optimum technologic condition is: additiontime 1.25 h, the ratio of material 2:1.2, reaction temperature 50℃, the ratio betweenthe quantity of reagent and M 7, the ratio of reagent in hydrogen peroxide 1 : 3 ( basedon the quantity of M);
Take THO as the organic reagent, oxidizing the solid M to get DM, the meltingpoint can arrive at 184.5℃, Yield 96％, purity 99.6％; The optimum technologiccondition is: reaction temperature 40℃, addition time 1 h, reaction time 3h, thequantity of Na_2CO_3 2.5％(based on M), the ratio of material is 2:1.1, the quantity of reagent 3times (based on the quantity of M), deposited time Oh;
At the same time, the addition of molecule sieve and surfactant can raise thefield, but make no difference to the melting point.
Use the ASPAN software to simulate and calculate the organic reagent reclaimflow, the optimum technologic parameter of the extract distillation is: the number ofboard of extract distillation column 22, the feed plate 19, the location of solventfeed-in 3, the temperature of solvent 40℃, the temperature of raw material 50℃,reflux ratio 0.8, molecular rate of solvent and raw material 0.65; The number of boardof solvent reclaim column 13, the feed plate 6, reflux ratio 0.5. By batch extractdistillation experiment, the content of outcome is analyzed by GC; the purity isaccordant to the simulation.
通过大量实验，确定制备DM的最佳工艺条件为：
以IPA为溶剂，氧化M-Na溶液得到的DM熔点可达180℃，收率80-90％；最佳工艺条件为：反应温度50℃，加料时间1h，反应时间1.5h，M-Na溶液浓度30％，物料配比2：1，碱过量程度5％，溶剂的量1.5倍(以M-Na溶液为基准的油水质量比)；
以IPA为溶剂，氧化固体M得到的DM熔点可达181℃，收率90％；最佳工艺条件为：加料时间1.25h，物料配比2：1.2，溶剂与M质量比7，反应温度50℃，溶剂在H_2O_2中分配1：3(与H_2O_2混合的溶剂占溶剂总量的分数)；
以THO为溶剂，氧化固体M得到的DM熔点可达184.5℃，收率96％，纯度99.6％；最佳工艺条件为：反应温度40℃，加料时间1h，反应时间3h，碳酸钠2.5％，物料配比2：1.1，有机溶剂3倍(以M质量为基准)，陈化时间0h。
同时发现，反应过程中加入分子筛和微量表面活性剂可提高产品收率，但对产品的熔点没有影响。
用ASPAN化工模拟软件对溶剂回收环节进行模拟计算，THO萃取精馏的最佳工艺参数为：萃取塔塔板数22，进料位置19，溶剂进料位置3，溶剂温度40℃，原料温度50℃，回流比0.8，溶剂比0.65；回收塔塔板数13，进料位置6，回流比0.5。进行间歇萃取精馏实验，产物通过GC分析含量，结果表明，THO的回收率和纯度与模拟计算结果基本一致。
This research takes the industrial M as the raw material, adopting the greenoxidant—hydrogen peroxide, using the nontoxic and low noxious organic reagent, theone-step method synthesized the high-quality DM. The product can immediately meetthe request in medicine production, the technology is feasible. Make use of the IRspectrum to analyze the outcome; make use of the melting point apparatus and HPLCto analyze the product's purity. At the same time, reclaim the organic reagent,simulate and validate the whole reclaim flow. Make sure that the reagent can beused circularly; the whole process is low cost and cleanly.
By a great deal of experiment, the optimum technologic condition is:
Take IPA as the organic reagent, oxidizing the M- Na solution to get DM, themelting point can arrive at 180℃, Yield 80～90％; The optimum technologic conditionis: reaction temperature 50℃, addition time 1 h, reaction time 1.5 h, the concentrationof M- Na solution 30％, the ratio of materials 2:1, the excess of alkali 5％, the quantityof reagent 1.5 times;( based on the quantity of M- Na solution);
Take IPA as the organic reagent, oxidizing the solid M to get DM, the meltingpoint can arrive at 181℃, Yield 90％; The optimum technologic condition is: additiontime 1.25 h, the ratio of material 2:1.2, reaction temperature 50℃, the ratio betweenthe quantity of reagent and M 7, the ratio of reagent in hydrogen peroxide 1 : 3 ( basedon the quantity of M);
Take THO as the organic reagent, oxidizing the solid M to get DM, the meltingpoint can arrive at 184.5℃, Yield 96％, purity 99.6％; The optimum technologiccondition is: reaction temperature 40℃, addition time 1 h, reaction time 3h, thequantity of Na_2CO_3 2.5％(based on M), the ratio of material is 2:1.1, the quantity of reagent 3times (based on the quantity of M), deposited time Oh;
At the same time, the addition of molecule sieve and surfactant can raise thefield, but make no difference to the melting point.
Use the ASPAN software to simulate and calculate the organic reagent reclaimflow, the optimum technologic parameter of the extract distillation is: the number ofboard of extract distillation column 22, the feed plate 19, the location of solventfeed-in 3, the temperature of solvent 40℃, the temperature of raw material 50℃,reflux ratio 0.8, molecular rate of solvent and raw material 0.65; The number of boardof solvent reclaim column 13, the feed plate 6, reflux ratio 0.5. By batch extractdistillation experiment, the content of outcome is analyzed by GC; the purity isaccordant to the simulation.
引文
[1] 王韧，医药及其中间体的发展趋势[J]，化工技术经济，2003，21(7)：1-8
[2] 董艳平，顾海，我国化学药品出口探析[J]，上海医药，2004，25(12)：533
[3] 王明学，医药中间体的开发和应用[J]，精细与专用化学品，1999，13：6-9
[4] 徐正，医药等中间体从传统向精细／专用化发展[J]，精细与专用化学品，2005，133(4)：29
[5] 周文华，杨辉荣，绿色化学技术在制药工业中的应用[J]，上海化工，2004(20)：29
[6] 董庆，吴松，孙颖等，二硫化二苯并噻唑在β-内酰胺合成中的应用[J]，华西药学杂志，1990，5(1)：30-31
[7] Sogli.et. al. Process for the Preparation of New Intermediates Useful in the Synthesis of C epHalosporins, US [P]:5, 945, 414, Aug31, 1999
[8] 高洪军，张文韬，张淑艳等，新型橡胶硫化促进剂的合成与应用研究[J]，哲里木畜牧学院学报 1994，2(4)：32-35
[9] 樊云峰，硫化促进剂技术进展[J]，精细石油化工，1997，1(1)：1-3
[10] 潘小国，吴宇，张惠等，硫化促进剂DM的合成化学推进剂与高分子材料[J]，1998，4：38-39
[11] Geiser, et.al, Preparation of 2.2'-dithiobis(benzothiazole) in an aqueous/alcohol reaction medium, US[P]:4, 755, 607, July, 5, 1988
[12] Kaplan, et.al, Continuous process for preparing benzothiazole disulfide, US[P]:4, 482, 720, Nov 16, 1984
[13] Wuest, Alfredo, 2, 2'-Dibenzothiazolyl disulfide[P], DE3329976 A1, 28 Feb 1985, 11 pp
[14] Grzybowska, Danuta; Serwatka, Jerzy; Wiecek, Jerzy; Bryk, Danuta, Manufacture of 2.2'-dibenzothiazolyl disulfide using N-chloro amines as oxidants[P], PL 151594 B1, 28 Sep 1990
[15] Bloeckinger, Gejza; 2, 2'-Dibenzothiazolyl disulfide, Czech. CS 18257915, Apr 1980, 2 pp.
[16] Ermakov, O. A.; Davydova, G. E, Optimum parameters of the oxidative dimerization of 2-mercaptobenzothiazole by hydrogen peroxide[M], Journal CA, 1977, 50(2):368-373
[17] Kukucka, Lubomir; Muntagova, Method of 2, 2-dibenzothiazolyl disulfide preparation, CS 254947 B1 15 Nov 1988, 4pp
[18] Serban, Sever; Stoica, Luminita; Bombos, Mihaela, Process for preparation of 2-benzothiazolyl disulfide by oxidation of 2-mercaptobenzothiazole[P], RO 106253 B1 31 Mar 1993.3 pp
[19] Tazuma et.al, Method of preparation dibenzothiazolyl disulfides, US[P]:4, 463, 178, July 31, 1984
[20] Graeber, et.al, Process for the preparation of 2, 2'-dithiobis(benzothiazole), US[P]:4, 859, 778, Aug 22, 1989
[21] Chen, Zhaoqiong, Production of bis(benzothiazolyl) disulfide by electrolytic oxidation[J], Xiangtan Daxue Ziran Kexue Xuebao, 1991, 13 (1): 90-94
[22] Wilfried Nolte et al. Process for preparation of dithiazolyl disulfide, US[P]:6, 124, 467, Sep 26, 2000
[23] Zengel, et.al, Process for the preparation of dithiazolyl disulfides, US[P]: 4, 558, 135, Dec 10, 1985
[24] Syed Tasadaque, M. Khan, etal, A novel method for the sythesis of symmetrical disulfides using CsF-Celite as a solide base, Tetrahedron Letters, 2003(44):6789-6791
[25] Department of Chemistry of Vanderbilt University, Organic Disulfides and Related Substances, Oxidation of Thiols to Disulfides with Lead Tetraacetate[J], Lamar Field and John E.Lawson, Feb 20, 1958, 80:838-841
[26] Brian, J. Evans, Joyce Takahashi Doi, and W. Kenneth Musker. F NMR Study of the Reaction of p-Fluorobenzenethiol and Disulfide With Periodate and Other Selected Oxidizing Agents[J], J.Org.Chem., 1990(55): 2337-2377
[27] Wolber, et.al, Process for the production of dithiazolyl disulfides, US[P]:6, 610, 857, Aug 26, 2003
[28] 段漓童，刘正猛，红外光谱图的分区[J]，华北煤炭医学院学报，2006，8(3)：336-337
[29] 陈海峰， 范波涛，红外谱图中特征峰与对应子结构相互关系的确定[J]，计算机与应用化学，2000，17(1)：183-184
[30] 蒋向东，近红外光谱检测技术在生物生产中的应用[J]，农机化研究，2006(5)：172-174
[31] 贺宝之，王秋玲，姜秀芬，紫外分光光度法测定车间空气中二硫化二苯并噻唑[J]，1997，26(6)：366-368
[32] 余泽民，陈宁等，头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶中高分子杂质的含量测定，中国抗生素杂志[J]，2000，25，(5)：348-352
[33] Li, Na-Ran; Meng, Xiang-Jun, Determination of vulcanization accelerator DM by high performanceliquid chromatograpHy[J], Guang pu Shi yan shi, 2003, 20(1):85-87
[34] Sukhanova, L.A.;Nassonova, V.A, Determination of a-mercaptobenzothiazole and bis(2-benzothiazolyl) disulfide, U.S.S.R. SU 1154613 A1, 7 May 1985, (17):155
[35] Hanus, Milan;Leska, Stefan;Zeman, Jiri, Removing organic solvents from a 2, 2'-dibenzothiazolyldisulfidefiltration cake, CS 250003 B1 15 May 1988, 3 pp
[36] W.C.Danen and R.L.Winter, J.Am.chem, Soc[M], 1964, 85:3334
[37] C.Ruchardt and W.H.Urry, J.Am.chem.Soc[M], 1944, 66:1438
[38] R.Kh.Freidlina, Adv.Free-RadicalChem[M], 1965, 1, Chapter6, G.Hwilliams, Ed.., Lo gos, Lon don
[39] 陈锡如，有机反应机理概论[M]，四川：成都科技大学出版社，1990
[40] 文耀智，论自由基反应及其影响因素[J]，邵阳师范高等专科学校学报，2001，23(2)：42-48
[41] 甲田善生，有机概念 —基础用(日)[M]，东京：三共出版，1984：11～19
[42] 魏斌，有机概念图及其应用[M]，北京：轻工业出版社，1988：5～21．
[43] 吴启勋，高等学校化学研究论文集[M]，北京：北京大学出版社，1988：131-132
[44] Wu Qixun, et al, conceptional diagram and its application [J], Journal of Qinhai Junior Techers' College (naturalscience edition), 1997, 4:55-61
[45] 袁履冰，丁勇，有机概念图及其在界面化学中的应用[J]，化学通报，1998，2：19-21
[46] 邵民象，于秉新，HLB值与有机概念图理论在乳膏剂处方设计中的互补应用[[J]，数理医药学杂志，1999，12(2)：169-170
[47] 张明锦，张世芝酚类疏水性参数与有机性无机性比值的相关性研究[J]，西南民族大学学报(自然科学版)，2004，30(4)：450-454
[48] 崔现宝，杨志才，冯天扬，萃取精馏及进展[J]，化学工业与工程，2001，18(4)：215-220
[49] 王秀丽，孙伟，宋海华，萃取精馏溶剂的模糊综合评判[J]，天津大学学报，2003，36(4)：478-481
[50] 胡兴兰，周荣琪，萃取精馏萃取剂的一种实验筛选方法[J]，化学工程师2003，9(3)：6-10
[51] 杨振生，萃取精馏法分离四氢呋喃一水的概念设计[J]，天津化工，2002，(1)：12-14
[52] 吴涛，罗春雨范文平，萃取精馏的溶剂再生[J]，化学工程师，2001，83(2)：60-61
[53] 石油化工设计手册[M]，第三卷，北京：化学工业出版社，2002，
[54] [德]H．贝克尔W．贝格尔等，有机化学基础实验(上)[M]，高等教育出版社，1983，38-40
[55] 王积涛等，有机化学[M]，天津，南开大学出版社，1993，
[56] [美]P．B．文纽托P．S．兰地士，分子筛上的有机催化作用[M]，1975，
[57] 肖进新，赵振国，表面活性剂应用原理[M]，北京：化学工业出版社，2003，
[58] 赵国玺等，表面活性剂作用原理[M]，北京：中国轻工业出版社，2003
[59] 杜巧云，葛洪等，表面活性剂基础及应用[M]，北京：中国石化出版社，1996
[60] 刘雨虹，ASPEN PLUS化工模拟系统在精馏过程中的应刚[J]，石油化工腐蚀与防护2003，20(4)：56-59
[61] 原璐，吕海霞，项曙光，Aspen Plus功能扩展方法探讨[J]，青岛科技大学学报，2005． 26(2)：128-131．
[62] 肖剑，刘庆林，熊谨，丙酮-四氢呋喃-水混合物的清洁分离工艺的概念设计[J]，化工学报，2005，56(9)：1703-1707
[63] 刘保柱，四氢呋喃双效精馏提纯工艺及其模拟[J]，浙江工业大学学报，2005，33(5)：560-562
[64] 张光旭，王延儒，卞白桂，时钧等，四氢呋喃一水恒沸物萃取精馏的模拟计算[J]，武汉化工学院学报，2003，25(1)：36-39
[65] 张光旭，林红梅，四氢呋喃水恒沸物的萃取精馏[J]，JOURNAL OF WU HAN INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY，1998，20(4)：1-3
[66] 许金全，段五华等，应用特殊精馏技术从制药废液中回收四氢呋喃[J]，化工环保，1999，12(1)：12-16
[2] 董艳平，顾海，我国化学药品出口探析[J]，上海医药，2004，25(12)：533
[3] 王明学，医药中间体的开发和应用[J]，精细与专用化学品，1999，13：6-9
[4] 徐正，医药等中间体从传统向精细／专用化发展[J]，精细与专用化学品，2005，133(4)：29
[5] 周文华，杨辉荣，绿色化学技术在制药工业中的应用[J]，上海化工，2004(20)：29
[6] 董庆，吴松，孙颖等，二硫化二苯并噻唑在β-内酰胺合成中的应用[J]，华西药学杂志，1990，5(1)：30-31
[7] Sogli.et. al. Process for the Preparation of New Intermediates Useful in the Synthesis of C epHalosporins, US [P]:5, 945, 414, Aug31, 1999
[8] 高洪军，张文韬，张淑艳等，新型橡胶硫化促进剂的合成与应用研究[J]，哲里木畜牧学院学报 1994，2(4)：32-35
[9] 樊云峰，硫化促进剂技术进展[J]，精细石油化工，1997，1(1)：1-3
[10] 潘小国，吴宇，张惠等，硫化促进剂DM的合成化学推进剂与高分子材料[J]，1998，4：38-39
[11] Geiser, et.al, Preparation of 2.2'-dithiobis(benzothiazole) in an aqueous/alcohol reaction medium, US[P]:4, 755, 607, July, 5, 1988
[12] Kaplan, et.al, Continuous process for preparing benzothiazole disulfide, US[P]:4, 482, 720, Nov 16, 1984
[13] Wuest, Alfredo, 2, 2'-Dibenzothiazolyl disulfide[P], DE3329976 A1, 28 Feb 1985, 11 pp
[14] Grzybowska, Danuta; Serwatka, Jerzy; Wiecek, Jerzy; Bryk, Danuta, Manufacture of 2.2'-dibenzothiazolyl disulfide using N-chloro amines as oxidants[P], PL 151594 B1, 28 Sep 1990
[15] Bloeckinger, Gejza; 2, 2'-Dibenzothiazolyl disulfide, Czech. CS 18257915, Apr 1980, 2 pp.
[16] Ermakov, O. A.; Davydova, G. E, Optimum parameters of the oxidative dimerization of 2-mercaptobenzothiazole by hydrogen peroxide[M], Journal CA, 1977, 50(2):368-373
[17] Kukucka, Lubomir; Muntagova, Method of 2, 2-dibenzothiazolyl disulfide preparation, CS 254947 B1 15 Nov 1988, 4pp
[18] Serban, Sever; Stoica, Luminita; Bombos, Mihaela, Process for preparation of 2-benzothiazolyl disulfide by oxidation of 2-mercaptobenzothiazole[P], RO 106253 B1 31 Mar 1993.3 pp
[19] Tazuma et.al, Method of preparation dibenzothiazolyl disulfides, US[P]:4, 463, 178, July 31, 1984
[20] Graeber, et.al, Process for the preparation of 2, 2'-dithiobis(benzothiazole), US[P]:4, 859, 778, Aug 22, 1989
[21] Chen, Zhaoqiong, Production of bis(benzothiazolyl) disulfide by electrolytic oxidation[J], Xiangtan Daxue Ziran Kexue Xuebao, 1991, 13 (1): 90-94
[22] Wilfried Nolte et al. Process for preparation of dithiazolyl disulfide, US[P]:6, 124, 467, Sep 26, 2000
[23] Zengel, et.al, Process for the preparation of dithiazolyl disulfides, US[P]: 4, 558, 135, Dec 10, 1985
[24] Syed Tasadaque, M. Khan, etal, A novel method for the sythesis of symmetrical disulfides using CsF-Celite as a solide base, Tetrahedron Letters, 2003(44):6789-6791
[25] Department of Chemistry of Vanderbilt University, Organic Disulfides and Related Substances, Oxidation of Thiols to Disulfides with Lead Tetraacetate[J], Lamar Field and John E.Lawson, Feb 20, 1958, 80:838-841
[26] Brian, J. Evans, Joyce Takahashi Doi, and W. Kenneth Musker. F NMR Study of the Reaction of p-Fluorobenzenethiol and Disulfide With Periodate and Other Selected Oxidizing Agents[J], J.Org.Chem., 1990(55): 2337-2377
[27] Wolber, et.al, Process for the production of dithiazolyl disulfides, US[P]:6, 610, 857, Aug 26, 2003
[28] 段漓童，刘正猛，红外光谱图的分区[J]，华北煤炭医学院学报，2006，8(3)：336-337
[29] 陈海峰， 范波涛，红外谱图中特征峰与对应子结构相互关系的确定[J]，计算机与应用化学，2000，17(1)：183-184
[30] 蒋向东，近红外光谱检测技术在生物生产中的应用[J]，农机化研究，2006(5)：172-174
[31] 贺宝之，王秋玲，姜秀芬，紫外分光光度法测定车间空气中二硫化二苯并噻唑[J]，1997，26(6)：366-368
[32] 余泽民，陈宁等，头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶中高分子杂质的含量测定，中国抗生素杂志[J]，2000，25，(5)：348-352
[33] Li, Na-Ran; Meng, Xiang-Jun, Determination of vulcanization accelerator DM by high performanceliquid chromatograpHy[J], Guang pu Shi yan shi, 2003, 20(1):85-87
[34] Sukhanova, L.A.;Nassonova, V.A, Determination of a-mercaptobenzothiazole and bis(2-benzothiazolyl) disulfide, U.S.S.R. SU 1154613 A1, 7 May 1985, (17):155
[35] Hanus, Milan;Leska, Stefan;Zeman, Jiri, Removing organic solvents from a 2, 2'-dibenzothiazolyldisulfidefiltration cake, CS 250003 B1 15 May 1988, 3 pp
[36] W.C.Danen and R.L.Winter, J.Am.chem, Soc[M], 1964, 85:3334
[37] C.Ruchardt and W.H.Urry, J.Am.chem.Soc[M], 1944, 66:1438
[38] R.Kh.Freidlina, Adv.Free-RadicalChem[M], 1965, 1, Chapter6, G.Hwilliams, Ed.., Lo gos, Lon don
[39] 陈锡如，有机反应机理概论[M]，四川：成都科技大学出版社，1990
[40] 文耀智，论自由基反应及其影响因素[J]，邵阳师范高等专科学校学报，2001，23(2)：42-48
[41] 甲田善生，有机概念 —基础用(日)[M]，东京：三共出版，1984：11～19
[42] 魏斌，有机概念图及其应用[M]，北京：轻工业出版社，1988：5～21．
[43] 吴启勋，高等学校化学研究论文集[M]，北京：北京大学出版社，1988：131-132
[44] Wu Qixun, et al, conceptional diagram and its application [J], Journal of Qinhai Junior Techers' College (naturalscience edition), 1997, 4:55-61
[45] 袁履冰，丁勇，有机概念图及其在界面化学中的应用[J]，化学通报，1998，2：19-21
[46] 邵民象，于秉新，HLB值与有机概念图理论在乳膏剂处方设计中的互补应用[[J]，数理医药学杂志，1999，12(2)：169-170
[47] 张明锦，张世芝酚类疏水性参数与有机性无机性比值的相关性研究[J]，西南民族大学学报(自然科学版)，2004，30(4)：450-454
[48] 崔现宝，杨志才，冯天扬，萃取精馏及进展[J]，化学工业与工程，2001，18(4)：215-220
[49] 王秀丽，孙伟，宋海华，萃取精馏溶剂的模糊综合评判[J]，天津大学学报，2003，36(4)：478-481
[50] 胡兴兰，周荣琪，萃取精馏萃取剂的一种实验筛选方法[J]，化学工程师2003，9(3)：6-10
[51] 杨振生，萃取精馏法分离四氢呋喃一水的概念设计[J]，天津化工，2002，(1)：12-14
[52] 吴涛，罗春雨范文平，萃取精馏的溶剂再生[J]，化学工程师，2001，83(2)：60-61
[53] 石油化工设计手册[M]，第三卷，北京：化学工业出版社，2002，
[54] [德]H．贝克尔W．贝格尔等，有机化学基础实验(上)[M]，高等教育出版社，1983，38-40
[55] 王积涛等，有机化学[M]，天津，南开大学出版社，1993，
[56] [美]P．B．文纽托P．S．兰地士，分子筛上的有机催化作用[M]，1975，
[57] 肖进新，赵振国，表面活性剂应用原理[M]，北京：化学工业出版社，2003，
[58] 赵国玺等，表面活性剂作用原理[M]，北京：中国轻工业出版社，2003
[59] 杜巧云，葛洪等，表面活性剂基础及应用[M]，北京：中国石化出版社，1996
[60] 刘雨虹，ASPEN PLUS化工模拟系统在精馏过程中的应刚[J]，石油化工腐蚀与防护2003，20(4)：56-59
[61] 原璐，吕海霞，项曙光，Aspen Plus功能扩展方法探讨[J]，青岛科技大学学报，2005． 26(2)：128-131．
[62] 肖剑，刘庆林，熊谨，丙酮-四氢呋喃-水混合物的清洁分离工艺的概念设计[J]，化工学报，2005，56(9)：1703-1707
[63] 刘保柱，四氢呋喃双效精馏提纯工艺及其模拟[J]，浙江工业大学学报，2005，33(5)：560-562
[64] 张光旭，王延儒，卞白桂，时钧等，四氢呋喃一水恒沸物萃取精馏的模拟计算[J]，武汉化工学院学报，2003，25(1)：36-39
[65] 张光旭，林红梅，四氢呋喃水恒沸物的萃取精馏[J]，JOURNAL OF WU HAN INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY，1998，20(4)：1-3
[66] 许金全，段五华等，应用特殊精馏技术从制药废液中回收四氢呋喃[J]，化工环保，1999，12(1)：12-16