文摘
Le syndrome cérébro-hépatorénal de Zellweger est une maladie mortelle, secondaire à un déficit d'importation des protéines peroxysomales. Cependant, les mécanismes physiopathologiques conduisant à l'hypotonie extrême, les convulsions néonatales, le profond retard mental et le décès durant la première année de vie ne sont pas encore compris. Nous avons produit un modèle animal de déficit en peroxysomes par inactivation du gène PEX5, codant le récepteur permettant l'importation de la plupart des protéines de la matrice peroxysomale. Par recombinaison homologue, quatre exons essentiels ont été remplacés au niveau des cellules souches embryonnaires par une cassette pgk-Néo. Les souris PEX5 −/− sont caractérisées par un retard de croissance intra-utérin et décèdent durant les premières 72 heures de vie postnatale. Ces souris mutantes présentent une hypotonie sévère et parfois des convulsions néonatales. Les activités des palmitoyl-CoA oxydases et dihydroxy-acétones phosphates acyltransférases peroxysomales au niveau d'homogénats de foie de souris PEX5 −/− sont en dessous du seuil de détection. Au niveau ultrastructural, aucun peroxisome n'est retrouvé dans les hématocrites, mais des structures membraneuses lamelliformes et des cristaux (probablement formés d'acides gras à très longue chaîne) sont observés dans ces mêmes cellules. L'analyse cérébrale montre un amincissement de la plaque néocorticale secondaire à une migration neurone entravée, un retard de maturation neurone et une importante mort des cellules neurales. L'analyse des autres structures cérébrales montre un complexe olivaire inférieur malformé avec une absence de la segmentation typiquement rencontrée dans les animaux témoins. Par ailleurs, l'hippocampe, les noyaux de la base, le cervelet et le tronc cérébral ne présentent pas d'anomalie évidente sur les coupes colorées au crésyl violet. Conclusion. - Les souris PTS1R −/− apparaissent comme un modèle actuellement unique pour étudier les conséquences d'un déficit en peroxysomes sur le développement des différents organes. Ce modèle animal devrait également permettre de clarifier la pathogenèse des défauts d'assemblage des peroxysomes.
